Dans l’utérus, l’exposition au ténofovir n’est pas associée à une croissance fœtale chez les os longs

Dans l’utérus, l’exposition au ténofovir n’est pas associée à une croissance fœtale chez les os longs

Contexte Malgré l’utilisation répandue du fumarate de ténofovir disoproxil chez les femmes enceintes et allaitantes, peu de données existent sur le développement osseux fœtal après in utero. TDF Nous avons évalué la croissance osseuse fœtale du virus de l’immunodéficience humaine chez les femmes enceintes / fœtus infectées par le VIH au Cap. Les durées de l’exposition in utero au TDF ont été calculées en semaines. Des modèles de régression linéaire ont été appliqués pour évaluer les associations entre la durée de l’exposition in utero au TDF. et changement dans les résultats FLZ et HLZ Un total de dyades femme / fœtus ont contribué à cette analyse par échographie: dyades avec ≥ semaines, avec – semaines, et avec & lt; semaines d’exposition au TDF Les femmes recevant le TDF pendant ≥ semaines étaient plus âgées que celles recevant le TDF pour – ou & lt; semaines d’âge médian, vs et années, respectivement; P & lt; , et avaient des niveaux d’ARN du VIH inférieurs au niveau médian de l’ARN du VIH, vs et, respectivement; P & lt; Tout au long de la gestation, la médiane globale FLZ et HLZ étaient interquartiles, respectivement – et – En analyse multivariée, il n’y avait aucune association entre la durée de l’exposition in utero au TDF par incrément de la semaine et la variation de la FLZ ß =; P = ou changement dans HLZ ß =; P = Les résultats étaient similaires en utilisant des modèles à effets mixtesConclusions Bien qu’un suivi plus long soit nécessaire, ces données in utero sont rassurantes et soutiennent l’utilisation continue du TDF pendant la grossesse.

Les recommandations récentes de l’Organisation mondiale de la Santé approuvant la thérapie antirétrovirale combinée CART pour prévenir la transmission mère-enfant du virus de l’immunodéficience humaine VIH , l’utilisation de la TARV pendant la grossesse a considérablement augmenté dans les pays aux ressources limitées. parallèlement, la désignation du fumarate de ténofovir disoproxil TDF dans le cadre de la première ligne cART par l’Organisation mondiale de la santé a considérablement augmenté l’utilisation du TDF pendant la grossesse, doublant presque son utilisation dans les pays en développement l’exposition a attiré l’attention d’autres agents , il existe relativement peu de données sur la sécurité du TDF pendant la grossesse, et une surveillance continue reste nécessaire car l’intervalle intra-utérin est une période critique dans laquelle la croissance et le développement fœtaux influencent la santé future de l’enfant. Il a été rapporté que le TDF affecte la santé des os dans les études animales et humaines TDF-containin Cependant, beaucoup moins a été publié concernant l’exposition in utero au TDF et son impact sur le développement osseux fœtal ou précoce du nourrisson. Les études chez les macaques rhésus démontré une croissance intra-utérine compromise et une légère diminution de la porosité osseuse fœtale chez les nourrissons nés de fortes doses mg / kg de singes infectés et non infectés par le virus de l’immunodéficience simienne , ce qui soulève des inquiétudes quant aux effets néfastes sur la santé osseuse fœtale et infantile. Pour traiter ce problème, nous avons examiné l’association entre la durée de l’exposition in utero au TDF et la croissance des os longs fœtaux dans une cohorte de dyades de femmes enceintes ou de fœtus infectées par le VIH.

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Population étudiée

Dans le cadre d’une étude plus large sur l’optimisation de la thérapie antirétrovirale ART chez les femmes enceintes et post-partum Étude sur la santé maternelle et antirétrovirale chez les enfants; NCT, nous avons recruté et suivi une cohorte de femmes enceintes éligibles au TAR cherchant des soins prénatals dans un grand établissement de soins primaires dans la communauté périurbaine de Gugulethu, au Cap, en Afrique du Sud, du Le service prénatal local, qui comprend des interventions pour prévenir la mère. transmission à l’enfant, est disponible gratuitement et fournit des soins à & gt; Les femmes ont reçu des antirétroviraux antirétroviraux, et la séroprévalence anténatale est d’environ%. L’analyse a porté sur les femmes âgées de ≥ ans qui recevaient un TART contenant du TDF, qui avaient ≥ échographie échographique aux États-Unis et des dates de début de TARV documentées. fausse couche, avortement, mort fœtale intra-utérine ou mortinaissance ont été exclus, ainsi que ceux compliqués par des gestations multiples, diabète gestationnel, ou prééclampsie / éclampsie consentement éclairé a été obtenu pour tous les participants inscrits Cette étude a été approuvée par les comités d’examen institutionnel de l’Université du Cap Ville et ICAP à l’Université Columbia

Résultat primaire

Nous avons mesuré la croissance fémorale du fémur et de l’humérus du fœtus à l’aide d’un système américain disponible dans le commerce. General Electric LOGIC C Premium US a été réalisée par des ultrasonographes expérimentés, aveugles à l’état de l’exposition au TDF. mesuré avec le fémur le plus près possible du plan horizontal de sorte que l’angle du faisceau ultrasonore était d’environ ° avec toute la longueur de l’os visualisé Les étriers électroniques étaient placés sur les bords extérieurs de la diaphyse fémorale Les longueurs d’humérus étaient mesurées de façon similaire La croissance fœtale des os longs a été évaluée en fonction de la longueur du fémur f z score FLZ, de la longueur de l’humérus fœtal z score HLZ, des changements de FLZ et des changements de HLZ Les scores z ont été calculés en utilisant les normes publiées. scores z entre les mesures américaines finales et initiales Données sur la longueur à la naissance, telles qu’enregistrées par le personnel clinique à delive installations, a été extrait des registres de naissance; les formules de l’étude INTERGROWTH ont été utilisées pour estimer les scores z longueur-pour-âge LAZ

Exposition primaire d’intérêt

Nous avons évalué la durée de l’exposition in utero au TDF par examen des dossiers médicaux et autodéclaration des participants. L’autodéclaration a été utilisée comme principale source de la date à laquelle le participant a commencé le traitement antirétroviral. S’il y avait un écart ou si la date déclarée était invraisemblable, La durée de l’exposition au TDF a été calculée en semaines et définie comme le nombre de semaines d’exposition au TDF avant le dernier examen pour chaque femme / fœtus. Nous avons également classé la durée d’exposition au TDF en tant que: ≥ semaines, – semaines, ou & lt; semaines avant l’analyse finale comme la catégorisation primaire de la variable d’exposition Dans les analyses secondaires, nous avons également catégorisé l’exposition au TDF comme chez les femmes ayant débuté le traitement avant la grossesse, ≥ semaines après le premier trimestre, ou & lt; semaines

Des mesures

Des informations sur les facteurs de confusion potentiels, y compris l’âge maternel, l’âge gestationnel, la gravité, les données sociodémographiques, la numération cellulaire CD et les taux d’ARN du VIH, et la taille maternelle ont été recueillies au moment de l’analyse initiale. par Hadlock et al , avec ou sans mesure de la taille du fémur Une variable socio-économique composite basée sur un agrégat de propriété, de revenu, d’éducation et de statut d’emploi a été classée comme faible, moyenne ou élevée. vivre avec un partenaire versus pas marié ou ne pas vivre avec un partenaire

Analyses statistiques

Les caractéristiques des femelles et des fœtus lors de l’enrôlement ont été comparées entre les groupes d’exposition TDF en utilisant Kruskal-Wallis et χ, selon le cas. Les courbes de profil de réponse moyenne ont été adaptées pour comparer les longueurs moyennes fémorales et humérales des groupes d’exposition TDF. Les modèles linéaires de régression ont été appliqués pour évaluer l’association entre la durée de l’exposition in utero au TDF et la variation de la FLZ ou de la FLZ. Nous avons utilisé les équations de Hadlock et al avec ou sans mesure de longueur du fémur. Dans les analyses secondaires, des modèles à effets mixtes avec une intersection et une pente aléatoires ont été utilisés pour évaluer l’association de l’exposition TDF avec FLZ et HLZ où TDF l’exposition a été considérée comme une covariable variable dans le temps pour les méthodes primaires et secondaires de catégorisation de l’exposition au TDF n listés ci-dessus Nous n’avons pas imputé de données manquantes parce que & lt;% manquait de données aléatoires une fois les critères d’inclusion et d’exclusion remplis. Les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide du logiciel SAS SAS Institute

RÉSULTATS

Après l’exclusion des grossesses ayant entraîné une fausse couche, avec des gestations multiples, entraînant une mort fœtale intra-utérine compliquée par une prééclampsie / éclampsie ou un diabète gestationnel, un total de dyades de femmes enceintes / fœtus infectées par le VIH contribuant aux scintigraphies fœtales étaient disponibles pour cette analyse: dyades avec ≥ semaines, avec – semaines et avec & lt; semaines d’exposition au TDF Quatre-vingt-quatre femmes ont contribué & gt; Dans l’ensemble, l’âge médian dans la cohorte était l’intervalle interquartile des années [IQR], – ans] et l’AG à l’inclusion était semaines – semaines L’exposition TDF totale in utero était – semaines médianes, semaines; – semaines avant la date du dernier examen La durée médiane entre le premier et le dernier examen était de semaines IQR, – semaines, et l’analyse médiane au dernier examen était semaines – semaines. Les femmes avec ≥ semaines d’exposition au TDF étaient plus âgées que celles avec – ou & lt; semaines d’exposition, âge médian, vs et années, respectivement; P & lt; Tableau En outre, les femmes ayant ≥ ≥ semaines d’exposition au TDF avaient une gravité gravide médiane plus élevée, vs et, respectivement; P & lt; , étaient plus susceptibles d’être mariés ou de vivre avec un partenaire% vs% et%; P & lt; , étaient moins susceptibles d’avoir des comptes de cellules CD & lt; cellules / mm% vs% et%; P =, et avaient des niveaux inférieurs d’ARN du VIH valeur médiane du log, vs et; P & lt; Enfin, les femmes avec & lt; semaines d’exposition au TDF présentées à une AG plus tardive que celles avec – ou ≥ semaines d’exposition vs semaines vs, respectivement; P & lt;

Tableau Caractéristiques des femmes et des fœtus selon la durée du ténofovir Disoproxil Fumarate Exposurea Caractéristiques maternelles et fœtales Exposition au TDF avant l’examen final aux États-Unis ≥ wk n = – wk n = & lt; wk n = P Valeurb Age maternel, y – – – & lt; GA, wk – – – & lt; Exposition totale au TDF pendant la grossesse, wk – – – & lt; Gravidité – – – & lt; Marié ou vivant avec un partenaire & lt; Oui Non Statut socio-économique Faible Moyen Elevé Précédent LBW infant & lt; g Histoire de la tuberculose Hauteur maternelle, cm – – – nombre de cellules CD, cellules / mm ≥ … – … & lt; … Noter le niveau d’ARN du VIH – – – & lt; CART régime dans la grossesse & lt; TDF / XTC / EFV … TDF / XTC / LPV / r … TDF / XTC / LPV / r … Score z fœtal au scan initial aux États-Unis Circonférence abdominale – – – Longueur du fémur – à – jusqu’à – Humerus longueur – – à – – à – Caractéristiques maternelles et fœtales Exposition au TDF avant l’examen final aux États-Unis ≥ wk n = – wk n = & lt; wk n = P Valeurb Age maternel, y – – – & lt; GA, wk – – – & lt; Exposition totale au TDF pendant la grossesse, wk – – – & lt; Gravidité – – – & lt; Marié ou vivant avec un partenaire & lt; Oui Non Statut socio-économique Faible Moyen Elevé Précédent LBW infant & lt; g Histoire de la tuberculose Hauteur maternelle, cm – – – nombre de cellules CD, cellules / mm ≥ … – … & lt; … Noter le niveau d’ARN du VIH – – – & lt; CART régime dans la grossesse & lt; TDF / XTC / EFV … TDF / XTC / LPV / r … TDF / XTC / LPV / r … Score z fœtal au scan initial aux États-Unis Circonférence abdominale – – – Longueur du fémur – à – jusqu’à – Humerus longueur – – à – – à – Abréviations: cART, traitement antirétroviral combiné; EFV, éfavirenz; GA, âge gestationnel; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; FPN, faible poids à la naissance; LPV / r, lopinavir / ritonavir; NVP, névirapine; TDF, fumarate de ténofovir disoproxil; États-Unis, échographie; XTC, lamivudine ou emcitritabinea Les données sont exprimées en intervalle interquartile médian pour les variables continues et No% pour les variables catégoriellesbP déterminées avec les tests de Kruskal-Wallis pour les variables continues et χ ou Fisher pour les variables catégoriquesVoir la définition LargeBy toutes les femmes de l’échantillon utilisent TDF plus de lamivudine ou d’emcitritabine Dans l’ensemble, n =% des femmes utilisaient l’éfavirenz, et% n = et% n = utilisaient lopinavir / ritonavir LPV / r ou névirapine NVP, respectivement Toutes les femmes utilisant LPV / r ou NVP étaient dans le groupe mère dyades fœtales exposées au TDF ≥ ≥ semaines Les mesures anthropométriques fœtales à l’examen initial aux États-Unis ne différaient pas significativement selon le groupe d’exposition au TDF, et les longueurs moyennes du fœtus et de l’humérus ne différaient pas selon les groupes au moment de l’inclusion. IQR, – à et – – respectivement, et ces scores ne différaient pas entre les groupes Tout au long de la gestation, la moyenne FLZ et HLZ médiane Après ajustement pour l’âge et la taille maternels, la gravité, l’état socioéconomique et matrimonial, le nombre de cellules CD maternelles et le taux d’ARN du VIH lors de l’inclusion, et l’analyse GA initiale, il n’y avait pas d’association entre in utero exposition au TDF par incrément de la semaine et changement dans FLZ ß =; P = ou changement dans HLZ ß =; P = Tableau Les résultats étaient similaires lorsque nous avons évalué l’exposition au TDF en tant que variable catégorielle

Tableau Modèles de régression linéaire pour le changement de la longueur du fémur z Score et longueur de l’humérus z Effet du scoré Variation de la variation FLZ du coefficient HLZ% CI P Coefficient de la valeur% CI P Valeur Modèle Évaluer l’exposition au TDF en continu Variable Exposition au TDF pendant la grossesse Le dernier modèle US Scan to to Model évaluant l’exposition au TDF en tant que variable catégorielle Exposition au TDF pendant la grossesse, wk avant la dernière analyse US ≥ – to – – to – – to – – to & lt; Référence … Référence … Variation de l’effet de la variation FLZ du coefficient HLZ% CI Coefficient de la valeur% CI P Valeur Modèle Évaluation de l’exposition au TDF en continu Variable Exposition au TDF pendant la grossesse, par incrément de Wk avant le dernier modèle US Scan to to Catégorique Variable TDF exposition pendant la grossesse, wk avant la dernière analyse US ≥ – to – – to – – to – – to & lt; Référence … Référence … Abréviations: IC, intervalle de confiance; FLZ, fémur longueur z score; HLZ, humérus longueur z score; TDF, fumarate de ténofovir disoproxil; États-Unis, ultrasonographica Tous les modèles ajustés en fonction de l’âge gestationnel au premier examen, âge maternel, gravidité, statut socioéconomique, état matrimonial, taille maternelle et nombre de CD et taux d’ARN du virus de l’immunodéficience humaine à l’inscriptionView Large

Figure Vue largeDownload slideMoyens de réponse de la moyenne A, fémur et B, longueurs d’humérus dans le temps par exposition in utero au ténofovirFigure View largeTélécharger diapositive Profils de réponse moyenne de A, fémur et B, longueurs d’humérus dans le temps par in utero ténofovir modèles d’effets, nous n’avons pas non plus observé d’association entre la durée de l’exposition in utero au TDF et la FLZ ß = et P = pour les fœtus exposés au TDF pour ≥ vs & lt; semaines et ß = – et P = pour ceux exposés au TDF pour – vs & lt; semaines ou HLZ ß = et P = pour les fœtus exposés au TDF pour ≥ vs & lt; semaines et ß = et P = pour ceux exposés au TDF – vs & lt; semaines supplémentaires Tableau supplémentaire Nos résultats n’ont pas changé dans une analyse de sensibilité lorsque nous excluions les femmes recevant un CARTFV à base de LPV / r ou NVP. Nous avons utilisé la modélisation à effets mixtes pour évaluer si notre méthode secondaire d’exposition au TDF catégorisation TDF la conception vs l’exposition au TDF pendant ≥ semaines débutées après le premier trimestre vs l’exposition au TDF pour & lt; semaines ont été associées à la croissance des os longs fœtaux, et nous n’avons trouvé aucune association entre l’exposition au TDF et la FLZ ß = et P = pour l’exposition au TDF depuis la conception par rapport à & lt; semaines et ß = et P = pour l’exposition au TDF ≥ semaines après le premier trimestre vs & lt; semaines ou HLZ ß = et P = pour l’exposition au TDF depuis la conception par rapport à & lt; semaines et ß = – et P = pour l’exposition au TDF ≥ semaines initiées après le premier trimestre vs & lt; données sur les semaines non montrées En outre, la taille des naissances était disponible pour les grossesses%, et la disponibilité des données ne différait pas selon la catégorie d’exposition TDF P = Les nouveau-nés avec ≥ semaines d’exposition TDF in utero étaient des LAZ moyennes plus longues que celles avec – ou & lt; semaines d’exposition au TDF signifie LAZ, et, respectivement, mais cette différence n’a pas atteint la signification statistique P =

DISCUSSION

Dans cette grande cohorte sud-africaine de femmes enceintes / fœtus dyades infectées par le VIH avec un contexte de TARV généralement homogène, nous n’avons trouvé aucune association entre la durée de l’exposition in utero au TDF et la croissance osseuse fœtale. À notre connaissance, aucune étude publiée n’a utilisé spécifiquement les États-Unis pour évaluer l’exposition au TDF et les trajectoires de croissance des os longs dans les dyades mères / fœtus d’Afrique subsaharienneNos résultats s’ajoutent à la littérature qui décrit l’innocuité à court terme du TDF au cours de l’intervention intra-utérine. période en ce qui concerne la croissance du fœtus Bien qu’aucune étude n’ait rapporté spécifiquement sur les trajectoires de croissance des os longs fœtaux, plusieurs ont rapporté la croissance du poids fœtal en évaluant le faible poids à la naissance. Les résultats de g et peu pour l’âge gestationnel [,,] et la croissance fœtale en évaluant la naissance / néonatal LAZ Toutes ces études n’ont trouvé aucun risque accru de croissance fœtale et / ou de poids foetal associé à une exposition in utero au TDF [,, Au-delà de la croissance intra-utérine, peu d’études ont évalué la croissance postnatale et son association avec l’exposition au TDF in utero [,,] Parmi ces études, aucune n’a montré de différences dans la croissance postnatale Bien que l’allongement osseux soit corrélé à la formation osseuse, les activités cellulaires impliquées dans le remodelage osseux tout au long de la vie déterminent mieux la solidité globale, l’épaisseur et la fragilité de l’os . D’autres études ont évalué la santé des os en évaluant également la teneur minérale osseuse et d’autres marqueurs du métabolisme osseux après in utero exposition au TDF Les études chez l’animal chez les macaques rhésus ont montré des poids corporels globaux plus faibles et des longueurs de croupe témoins, diminution de la porosité osseuse fœtale et réduction du facteur de croissance analogue à l’insuline chez les nouveau-nés exposés au TDF in utero Les différences entre ces résultats dans les études animales et nos résultats peuvent s’expliquer en partie par les différences de dosage du TDF, parce que ces macaques rhésus enceintes ont reçu mg / kg / j, environ fois la dose recommandée chez l’homme – mg / kg / j chez un individu-kg Les études chez l’homme ont rapporté une teneur minérale osseuse plus faible chez les nouveau-nés exposés au TDF que chez les nouveau-nés non exposés. Cependant, une étude chez des enfants non infectés exposés au VIH a utilisé quantitativement les États-Unis pour évaluer la résistance osseuse totale du tibia en tant qu’indicateur de la densité minérale osseuse, de l’épaisseur corticale et de la microstructure. structure entre les groupes exposés au TDF et non exposés Les paramètres biochimiques du métabolisme osseux ne sont pas non plus différents entre les groupes En outre, des études chez des femmes enceintes non infectées par le VIH Les couples homme / fœtus ont démontré que la croissance tardive de la longueur et de la circonférence abdominales du fœtus est positivement associée à la taille et à la densité osseuses postnatales à des années . Bien que nous n’ayons pas de données postnatales sur cette stature ou ce Nous avons trouvé que la taille et la densité osseuse chez les enfants exposés au TDF ne seraient probablement pas sévèrement touchées chez les jeunes enfants. Notre étude a plusieurs limites Nous manquions d’un groupe témoin de femmes enceintes non infectées par le VIH. Par ailleurs, étant donné que toutes les femmes recevaient du TDF, nous n’aurions pas été en mesure de détecter des différences dans la croissance des os longs du fœtus si l’effet du TDF sur les autres patients n’était pas capable de comparer le TDF à d’autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. la croissance des os longs était idiosyncratique et non liée à la dose ou à la durée Bien que nous ayons pu mesurer in utero la croissance osseuse, nous n’avons pas pu évaluer le développement osseux au niveau cellulaire ni la présence d’anomalies physiopathologiques dans l’os pendant la période fœtale. En conclusion, nous n’avons pas observé d’association entre la durée d’exposition in utero au TDF et la croissance fœtale des os longs. D’autres études sont nécessaires pour évaluer la santé osseuse postnatale à long terme, y compris la croissance osseuse, la teneur minérale osseuse et le métabolisme osseux, car les effets à long terme de l’exposition in utero au TDF sont encore inconnus. et l’utilisation du TDF pendant la grossesse reste de plus en plus répandue à travers le monde

Remarques

Remerciements Nous remercions tous les participants à l’étude et le personnel du Centre de santé communautaire de Gugulethu. Soutien financier Ce travail a été soutenu par l’Institut national de santé infantile et de développement humain subvention RHD et subvention KHD à JJ et la Fondation Elizabeth Glaser Pediatric AIDS Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués

Sylvie

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