La réplication virale résiduelle de bas niveau pourrait expliquer les discordances entre la charge virale et la réponse des cellules CD chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine recevant un traitement antirétroviral

La réplication virale résiduelle de bas niveau pourrait expliquer les discordances entre la charge virale et la réponse des cellules CD chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine recevant un traitement antirétroviral

Nous rapportons l’évolution de l’infection chronique par le virus de l’immunodéficience humaine de type VIH chez un patient traité par la stavudine et la didanosine, dont le nombre de lymphocytes CD diminue progressivement, malgré une charge virale plasmatique soutenue. Après des mois de traitement, le traitement a été remplacé par zidovudine plus lamivudine plus nelfinavir. Le nombre de lymphocytes T CD a diminué de × / L au mois à × / L à mois. La charge virale plasmatique a diminué, les copies VIH-ARN / ml au début du mois. & lt; copies / ml après mois de traitement avec la stavudine plus didanosine, et est resté en dessous de copies / ml jusqu’au mois, mais toujours & gt; copies / ml Charge virale dans le tissu amygdalien au mois était, copies / mg de tissu Après le passage à la trithérapie, la charge virale plasmatique a diminué à des copies / ml, le nombre de lymphocytes T CD a augmenté à × / L, et le la charge dans le tissu des amygdales a diminué à & lt; copies / mg de tissu au mois Un faible niveau de réplication du VIH pourrait expliquer l’absence de réponse immunologique chez les patients présentant une réponse virologique apparente

Avec l’introduction de la thérapie antirétrovirale hautement active essentiellement la trithérapie avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse plus un inhibiteur de protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, il est possible de supprimer considérablement la réplication du VIH chez un grand nombre de patients compliants. et baisse permanente de la charge virale plasmatique à & lt; Une discordance entre la réponse immunologique et virologique a été rapportée dans les deux sens, à savoir une réponse CD persistante malgré une réponse virologique incomplète ou bien une diminution progressive de la réponse immunitaire. Nombre de cellules CD malgré une réponse virologique apparemment complète Nous rapportons un cas de diminution progressive du nombre de lymphocytes CD malgré une charge virale plasmatique soutenue de & lt; copies / mL La réplication virale persistante a été démontrée dans les tissus plasmatiques et lymphatiques, et la situation a été inversée lorsque le traitement par un traitement antirétroviral plus puissant contenant un inhibiteur de la protéase a été initié

Méthodes

Patient Nous décrivons un patient présentant une infection à VIH asymptomatique chronique détectée des mois avant le début du traitement et qui recevait de la stavudine et de la didanosine et dont le nombre de lymphocytes CD diminuait progressivement, malgré une charge virale plasmatique soutenue. copies / mL À la fin de mois, la stavudine et la didanosine ont été retirées et un nouveau traitement antirétroviral par la zidovudine, la lamivudine et le nelfinavir a été instauré. Des contrôles médicaux ont été effectués pendant des mois, des mois et tous les mois jusqu’à la fin du mois. Les niveaux plasmatiques d’ARN du VIH ont été déterminés deux fois au départ et à chaque instant en utilisant le protocole de préparation d’échantillons ultra-sensible Amplicor HIV-Monitor Ultra Direct Roche Molecular Systems, Somerville, NJ; Limite inférieure de quantification des copies / mL Les échantillons inférieurs aux limites de quantification de ce test à,,,,, et mois ont été retestés au moyen d’une méthode plus sensible avec une limite inférieure de quantification des copies VIH-ARN / mL, tel que rapporté par Schockmel et al Les deux procédures ont été répétées deux fois afin de confirmer les résultats. Les nombres absolus et les pourcentages de cellules CD et CD ont également été mesurés par cytométrie de flux à chaque moment. Le consentement écrit du patient a été obtenu pour les procédures invasives. controlSubstudies La biopsie amygdalienne a été réalisée avec une pince à biopsie à poinçon adénoïde triangulaire pouvant atteindre jusqu’à mg de tissu. Un échantillon a été prélevé dans chaque amygdale. Les poids des échantillons ont été déterminés avant leur traitement. Chaque échantillon a été divisé en parties; une moitié a été incluse dans la paraffine et examinée ensuite par un pathologiste pour confirmer la présence de tissu lymphoïde. L’autre moitié a été immédiatement congelée et stockée dans de l’azote liquide. La charge virale dans des échantillons de biopsie amygdalienne a été déterminée par le test NucliSens HIV-RNA QT Organon Teknika, Turnhout, Belgique La quantité d’ARN a été exprimée en copies par milligramme de tissu. La procédure a été répétée deux fois pour confirmer les résultats. Les déterminations du CSF HIV RNA ont été effectuées en utilisant le test direct Amplicor mentionné ci-dessus. Les lymphocytes T CD et CD ont été déterminés par cytométrie de flux en couleurs. Les dosages de prolifération lymphocytaire ont été réalisés comme décrit ailleurs Les analyses de résistance génotypique et de phénotype viral et l’analyse génotypique des récepteurs de chimiokines ont été réalisées par des méthodes standard

Résultats

La charge virale plasmatique a diminué de, copies d’ARN du VIH / ml au mois de référence à & lt; copies / mL après le mois de traitement avec la stavudine et la didanosine et sont restés & lt; copies / ml jusqu’à mois En utilisant une méthode plus sensible avec une limite inférieure de quantification des copies / ml, la charge virale plasmatique était, et les copies / mL à des mois, et, respectivement, le nombre de cellules T CD a diminué de × / L mois à × / L mois Le pourcentage de cellules T CD a chuté de% à% pendant la même période Au mois un nouveau régime thérapeutique a été initié: zido-vudine plus lamivudine plus nelfinavir Douze mois plus tard mois, la charge virale plasmatique est resté en dessous de copies / mL en fait, une méthode ultrasensible a montré qu’il était en dessous de copies / mL à des mois, et le nombre de cellules T CD a augmenté jusqu’à × / L à ce moment-là le pourcentage était de% tissu comme déterminé par biopsie tonsilar était & lt; copies / mg de tissu, et que dans le CSF était & lt; copies / mL Aucune mutation n’a été détectée dans les gènes de la protéase et de la transcriptase inverse au départ, et l’ARN du VIH n’a pas pu être isolé après des mois. Le virus était une souche non syncytique, et les mutations des gènes CCR, CCR et SDF- D’autre part, les marqueurs de l’activation immunitaire du sous-ensemble des cellules T CDCD ont augmenté de% par mois à% par mois, puis diminué à% par mois En outre, les cellules T CDCD ont diminué de% à mois et ont ensuite augmenté à% au mois De mois en mois, l’indice de stimulation des mitogènes phytohémagglutinine-M%, ou PHA a augmenté de à, et l’indice de stimulation des antigènes spécifiques cytomégalovirus a augmenté de à

Discussion

La base physiopathologique de l’écart entre une diminution soutenue de la charge virale plasmatique en dessous du niveau de quantification et une diminution progressive du nombre de lymphocytes T CD n’est pas claire Les explications potentielles pourraient impliquer des facteurs génétiques, virologiques ou immunologiques ou une toxicité directe des antirétroviraux chou. Il a été démontré qu’un phénotype induisant le syncytium est associé à un pronostic plus sombre qu’un phénotype viral non syncytium . De plus, certaines réponses immunologiques pourraient aider à contrôler l’infection par le VIH , et la mauvaise qualité de cette réponse pourrait expliquer la discordance Aucune de ces hypothèses, cependant, pourrait expliquer la discordance entre la chute progressive des comptes de cellules T CD et la réponse virologique apparente chez notre patient. Le virus chez notre patient n’était pas d’un phénotype induisant le syncytium. sur les lymphocytes ne peut pas être exclu, une telle toxicité est peu probable car il n’y avait pas de diminution du nombre absolu r des lymphocytes; d’autre part, le pourcentage de lymphocytes T CD diminue. On peut supposer qu’il existe des différences potentielles d’infectiosité virale entre les patients. Puisque la charge virale ne mesure que les particules virales, ce patient pourrait avoir un ratio très élevé de particules infectieuses par rapport aux particules virales totales. cas, cette hypothèse est difficile à démontrer puisque les tests de compétence de réplication ne sont toujours pas standardisés. Par conséquent, l’explication la plus probable est la persistance de la réplication résiduelle malgré la réponse apparente de la charge virale plasmatique & lt; copies / mL En fait, à des mois, et, la charge virale était, et copies / mL, respectivement, et la charge virale lymphoïde-tissu était, copies / mg à mois En outre, année après le passage de la double-drogue à une trithérapie, une augmentation des lymphocytes T CD a été observée, de à × / L, et la charge virale plasmatique et tissulaire lymphoïde a diminué en dessous du niveau détectable à & lt; copies / mL et & lt; copies / mg, respectivement En ce qui concerne notre cas, il convient de noter non seulement une diminution du nombre de lymphocytes T CD mais aussi celle après une année de traitement antirétroviral et la persistance de la charge virale à & lt; copies / mL, le système immunitaire se détériore par rapport au niveau de prétraitement Malgré une faible réplication plasmatique, le pourcentage de marqueurs d’activation des cellules CDCD augmente, alors que le pourcentage de cellules CDCD impliquées dans la présentation des antigènes est nécessaire pour la bonne fonction des lymphocytes T [ Un an après le passage à un traitement plus efficace par la stavudine et la didanosine que par la zidovudine, la lamivudine et le nelfinavir, le pourcentage de cellules CDCD a diminué alors que le pourcentage de cellules CDCD a augmenté, comme cela a été décrit avec En outre, les réponses de prolifération aux mitogenes PHA et antigènes spécifiques cytomégalovirus ont également augmenté au cours de cette période, atteignant des niveaux similaires à ceux des patients asymptomatiques après la thérapie Par conséquent, un changement à un plus puissant régime semble conduire à la récupération de la fonction du système immunitaireUn inconvénient de l’étude était que les données sur l’activation immunitaire ont été déterminées seulement à des points spécifiques à des mois, et, comme celles sur les réponses de prolifération aux mitogenes et aux antigènes à mois et Compte tenu de la variabilité substantielle de ces essais, ces données devraient être soigneusement examinées. Dans les différents marqueurs immunologiques, les réponses prolifératives aux mitogènes et aux antigènes, ainsi que les pourcentages de CDCD et de CD CD T étaient concordants, ce qui confirme la validité des résultats. En résumé, un faible niveau résiduel de réplication du VIH pourrait expliquer l’écart entre une réponse virologique, telle que mesurée par les normes actuelles réponse durable à & lt; copies / mL, et une diminution progressive du nombre de cellules T CD Déterminations de la charge virale plasmatique par des méthodes plus sensibles avec des limites inférieures de quantification & lt; Des copies / mL ou des biopsies de tissu lymphoïde peuvent être nécessaires pour détecter cette réplication résiduelle. Il est probable que changer ou intensifier la thérapie avec un régime plus puissant pourrait empêcher une diminution du nombre de cellules T CD et améliorer la fonction du système immunitaire.

Reconnaissance

Nous sommes redevables à Luc Perrin, MD, d’avoir fourni les mesures de la charge virale ultrasensible

Sylvie

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