Efficacité de la vaccination antigrippale maternelle contre les infections des voies respiratoires inférieures toutes causes confondues chez les nourrissons: résultats d’un essai contrôlé randomisé

Efficacité de la vaccination antigrippale maternelle contre les infections des voies respiratoires inférieures toutes causes confondues chez les nourrissons: résultats d’un essai contrôlé randomisé

ContexteLa vaccination antigrippale des femmes enceintes protège leurs jeunes enfants contre l’infection grippale confirmée en laboratoire L’infection grippale pourrait prédisposer aux infections bactériennes subséquentes qui causent une pneumonie grave. Dans une analyse secondaire d’un essai clinique randomisé, nous avons évalué l’effet de la vaccination maternelle sur les hospitalisations infantiles. à cause d’une infection aiguë des voies respiratoires inférieures ALRIMéthodesInfants nés de femmes ayant participé à un ECR en double aveugle versus placebo dans et sur l’efficacité du vaccin antigrippal trivalent inactivé IV pendant la grossesse ont été suivis pendant les premiers mois de vieRésultatsL’étude comprenait des nourrissons nés de bénéficiaires IIV et nés de patients sous placebo Il y avait des hospitalisations ALRI âge médian, jours L’incidence par hospitalisations d’ALRI par nourrisson-mois était plus faible chez les nourrissons nés de bénéficiaires IIV [% intervalle de confiance {CI}, -]; cas comparés aux receveurs du placebo [% IC, -]; cas avec une efficacité vaccinale de% P = Trente des hospitalisations d’IARR sont survenues au cours des premiers jours de vie, dans le groupe IIV [% IC, -] et dans le groupe placebo [% CI, -] taux d’incidence, [% IC , -] pour une efficacité vaccinale de% P = L’incidence des hospitalisations par ALRI était similaire dans le groupe IIV et placebo pour les nourrissons & gt; Quarante-quatre des nourrissons hospitalisés ont été testés pour une infection par le virus grippal et ont été testés positifs. En utilisant un ECR comme sonde vaccinale, la vaccination antigrippale pendant la grossesse a diminué l’hospitalisation ALRI toutes causes pendant les premiers mois de la vie, suggérant une protection contre les infections bactériennes subséquentes. cette infection grippale pourrait prédisposer à l’inscription à l’essai clinique

Les infections aiguës des voies respiratoires inférieures, comme la pneumonie et la bronchiolite, sont des causes importantes de morbidité et de mortalité chez les enfants. Bien que l’incidence de la mortalité chez les enfants ALRI ait diminué au cours de la dernière décennie, on estime millions d’enfants de moins de ans sont morts de pneumonie, y compris des millions de décès de pneumonie infantile en Afrique subsaharienne En outre, il y avait environ un million d’hospitalisations de pneumonie infantile, avec l’incidence de l’hospitalisation étant & gt; Les associations temporelles entre la circulation du virus de la grippe et l’hospitalisation par pneumonie, qui pourraient être dues à une pneumonie bactérienne virale ou secondaire primaire, sont plus fréquentes chez les nouveau-nés que chez les enfants de moins d’un mois. , ont été rapportés Une vaste étude aux États-Unis a comparé les taux d’hospitalisation pour des affections cardiopulmonaires aiguës durant les saisons grippales à des périodes hivernales non influenza et estimé que le taux annuel moyen d’hospitalisation attribuable à la grippe était le plus élevé chez les nourrissons. mois d’hospitalisations / enfants, comparativement aux enfants – mois et – ans / et /, respectivement Plusieurs sources de données appuient une synergie pathogène entre virus grippal et bactéries respiratoires Les infections grippales chez les enfants augmentent le risque de nouveau sérotype Streptococcus pneumoniae acquisition; et parce que l’acquisition rhinopharyngée d’un nouveau sérotype augmente le risque de pneumococcie, les infections grippales peuvent prédisposer au développement de maladies bactériennes Bien que la vaccination active contre la grippe soit le moyen le plus efficace de prévenir l’infection, les vaccins actuels sont peu immunogènes. pas autorisé pour une utilisation chez les nourrissons & lt; La vaccination des femmes enceintes pour obtenir une protection passive par le transfert transplacentaire d’anticorps Vaccination des femmes enceintes avec le vaccin antigrippal inactivé IIV est immunogène et protège les femmes et leurs enfants contre la grippe Récemment, nous avons également rapporté que l’efficacité de la vaccination anti-VSI pendant la grossesse sur la prévention de l’amplification en chaîne par polymérase chez les nourrissons était de% durant les premières semaines de la vie, diminuée à% si le suivi global Les études de population et de cas-témoins sur l’effet de la vaccination antigrippale pendant la grossesse sur des issues plus graves chez les nourrissons, y compris les hospitalisations, ont rapporté des résultats contradictoires objectif de cette analyse post hoc d’un placebo-contro randomisé Le premier essai consistait à sonder l’association entre la vaccination antigrippale des femmes enceintes non infectées par le VIH et le virus de l’immunodéficience humaine dans la prévention de l’hospitalisation ALRI chez leurs nourrissons. mois d’âge La présente analyse a été limitée aux nourrissons nés de femmes inscrites dans la cohorte non infectée par le VIH.

Sujets et méthodes

Étudier le design

Les détails de l’étude ont été publiés En bref, nous avons mené une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo sur l’IIV chez des femmes enceintes non infectées par le VIH à Soweto, en Afrique du Sud. / troisième trimestre qui ont été inscrits de mars à août n = et mars à juillet n = Les femmes et leurs nourrissons ont été suivis jusqu’à des mois post-partum Le présent rapport décrit les résultats des nourrissons nés des mères inscrites à l’étude L’étude a utilisé le trivalent IIV recommandé par l’Organisation mondiale de la Santé pour l’hémisphère sud pour les saisons grippales A / California // A / Victoria // et B / Brisbane //-like virus; VAXIGRIP; Sanofi-Pasteur, Lyon, France , et solution saline normale% stérile comme placebo:

Surveillance des participants

La surveillance active des maladies respiratoires aiguës a été effectuée par contact hebdomadaire des participants pendant toute la durée de l’étude. Les aspirats nasopharyngiens ont été prélevés lorsque les nourrissons ont fréquenté le centre d’étude pour toute maladie respiratoire non sollicitée; ii ont été hospitalisés pour une maladie cardiopulmonaire aiguë à l’hôpital public unique desservant la population à l’étude; ou iii ont été identifiés par des contacts hebdomadaires comme présentant des signes ou des symptômes de maladie respiratoire. Des aspirats nasopharyngés ont été recueillis dans le milieu de transport universel Copan, Brescia, Italie et transportés au laboratoire d’étude où les échantillons ont été immédiatement testés. ; les échantillons restants ont été conservés et testés ultérieurement pour Bordetella pertussis, le virus respiratoire syncytial RSV et le rhinovirus par PCRAll. Les hospitalisations ont été documentées et pour l’analyse actuelle, les hospitalisations pour ALRI ont été définies comme une décharge avec un diagnostic principal ou secondaire avec une Classification internationale des maladies, Dixième révision CIM-codes de ou plus de ce qui suit: pneumonie J-J, bronchiolite J, ou une infection aiguë des voies respiratoires inférieures non spécifiée J Pour tenir compte de la classification erronée de la pneumonie congénitale et d’autres causes de détresse respiratoire. Le diagnostic de jaunisse néonatale, non spécifié P a été analysé comme un résultat qui ne devrait pas être affecté par l’exposition au vaccin cultures bactériennes à partir d’un site normalement stérile, par exemple, le liquide céphalorachidien (LCR), du sang ou du liquide pleural ont été effectués à la discrétion du médecin traitant d les résultats étaient disponibles pour l’équipe d’étude

Analyses statistiques

Toutes les analyses des résultats de l’étude ont été réalisées selon le principe de l’intention de traiter, défini comme étant les nourrissons nés à tout moment après la vaccination de leur mère. Un pathogène respiratoire était associé à une hospitalisation s’il était détecté par PCR sur un échantillon respiratoire prélevé en quelques semaines. la date d’admission à l’hôpital Les taux d’incidence des hospitalisations liées aux IALR ont été calculés en tant que densité d’incidence en utilisant la régression de Poisson et le temps-personne comme dénominateur; Les taux d’incidence ont été estimés entre le groupe IIV et le groupe placebo Les données de temps à événement ont été censurées après la première hospitalisation ALRI ou à la fin de l’étude. Les jours entre les groupes ont été comparés dans les analyses de survie par Moyens du test du log-rank Les saisons grippales sud-africaines ont été définies en utilisant les données de surveillance de l’Institut national des maladies transmissibles; Les périodes d’épidémie de grippe ont été de mai à novembre et de mai à octobre Une analyse exploratoire a été effectuée seulement pour les hospitalisations survenues durant la saison grippale ± semaines prolongées de la saison grippale afin de tenir compte des événements possibles Les proportions ont été comparées par χ ou test exact de Fisher et variables continues démographiques par test de Student ou Mann-Whitney. Une régression logistique a été effectuée pour ajuster l’analyse pour le sexe et le faible poids de naissance. Recherche Les données électroniques de capture de données REDCap ont été effectuées en utilisant Stata version StataCorp, College Station, Texas

Considérations éthiques

L’étude a été approuvée par le Comité d’éthique de la recherche humaine de l’Université de Witwatersrand, a été enregistrée à ClinicalTrialsgov NCT, et a été menée conformément aux directives de bonnes pratiques cliniques. Les mères ont fourni un consentement éclairé pour elles-mêmes et leurs enfants

RÉSULTATS

Un total de naissances vivantes a été enregistré chez les femmes enceintes participant à l’étude, y compris chez les receveurs IIV et chez les receveurs placebo Tableau Les nourrissons sont nés en moyenne jours, – jours après la vaccination maternelle et suivis pendant une durée médiane interquartile médiane [IQR ], – Les données démographiques initiales et la période de suivi étaient similaires chez les nourrissons des groupes IIV et placebo Tableau En raison de l’objectif principal de l’étude et de l’inscription, la plupart du temps de suivi des nourrissons de l’étude était les périodes de prolongation de la circulation grippale, avec un mois de suivi global, dont les mois étaient pendant les saisons grippales étendues Les nourrissons ont été particulièrement exposés au virus de la grippe pendant les premiers jours de vie des mois de suivi total, dont [%] mois pendant les saisons étendues de la grippe comparé aux mois de la vie du mois de suivi total, dont [%] mois étaient pendant les saisons étendues de la grippe

Tableau Caractéristiques du nourrisson Caractéristique IIV n = Placebo n = Filles, Non% a Naissances & lt; wk âge gestationnel, No% Poids moyen à la naissance, kg SDb Poids à la naissance & lt; g, No% b Jours moyens entre la vaccination maternelle et la naissance SD Jours médians de suivi IQR – – Décès, Non% Caractéristique IIV n = Placebo n = Filles, Non% a Naissances & lt; wk âge gestationnel, No% Poids moyen à la naissance, kg SDb Poids à la naissance & lt; g, No% b Jours moyens entre la vaccination maternelle et la naissance SD Jours médians de suivi IQR – – Décès, No% Abréviations: IIV, vaccin antigrippal inactivé; IQR, intervalle interquartile; SD, standard deviationaInformation sur le sexe manquant chez le nourrisson dans le groupe IIVbBirth poids manquant dans les nourrissons dans le groupe IIV et les nourrissons dans le groupe placebo ViewTrois cent quatorze nourrissons ont eu au moins l’hospitalisation au cours de la période de suivi de l’étude; parmi ceux-ci, sont nés des receveurs de l’IIV et du ratio de risque des receveurs de placebo, [% intervalle de confiance {CI}, -]; P = Cinquante-deux nourrissons à un âge médian de jours IQR, – ont été hospitalisés pour un IRIR diagnostiqué par un médecin au cours de la période de suivi Seuls les nourrissons hospitalisés ayant un IRAA sont nés & lt; jours après que leurs mères ont été vaccinées et jours, à la fois aux bénéficiaires IIV des nourrissons hospitalisés,% sont nés à & lt; semaines d’âge gestationnel comparé à% des nourrissons non hospitalisés P =,% / avaient un poids à la naissance de & lt; g =% des enfants non hospitalisés P =, et les garçons étaient plus fréquemment hospitalisés pour ALRI% [/] que les filles P = Parmi les nourrissons hospitalisés avec ALRI, sont nés chez les receveurs IIV et les receveurs placebo pour une efficacité vaccinale de% incidence rapport de taux [IRR], [% CI, -]; P =; Tableau et figure Temps d’hospitalisation ALRI était plus longue dans le groupe IIV par rapport au groupe placebo P =; Figure Trente% des hospitalisations d’IARR ont eu lieu au cours des premiers jours de la vie, dans le groupe IIV% et dans le groupe placebo% L’incidence par mois d’hospitalisation ALRI était plus faible chez les nourrissons nés de bénéficiaires IIV [% IC, -] comparé au placebo les receveurs [% CI, -] IRR, [% CI, -]; P = pour une efficacité vaccinale de% pendant les premiers jours de la vie chez les nourrissons & gt; Au cours des jours d’âge, l’incidence des hospitalisations d’IAR chez les nourrissons et les mois était similaire entre le groupe IIV [% IC, -] et le groupe placebo [% IC, -] IRR, [% CI, -]; P =; Tableau Des estimations similaires ont été obtenues en limitant les hospitalisations d’IARR à celles survenues pendant les saisons grippales étendues. Tableau En dehors de la saison grippale, bien qu’une tendance similaire ait été observée, les nombres étaient trop petits pour une stratification supplémentaire selon le groupe d’âge

Tableau Taux d’incidence des hospitalisations associées à une infection respiratoire inférieure par groupe d’étude et âge IIV Taux d’incidence placebo Taux d’incidence ajusté Taux d’incidence ajusté Ratiob% CI Valeur P ajustée Non Taux% CIa Non Taux% ICa Suivi global de l’étude Nourrissons ≤ d – – – – Nourrissons – d – – – – Nourrissons ≤ d – – – – Pendant la saison étendue de la grippe Nourrissons ≤ d – – – – Nourrissons – d – – – – Nourrissons ≤ d – – – – Saison étendue de la grippe Infants ≤ d – – – – Résultat et âge du nourrisson IIV Taux d’incidence du placebo% IC P Valeur Taux d’incidence ajusté Ratiob% CI Valeur P ajustée Non Taux% CIa Non Taux% ICa Suivi global de l’étude Nourrissons ≤ d – – – – Nourrissons – d – – – – Infan ts ≤ d – – – – Au cours de la grippe étendue Nourrissons ≤ d – – – – Nourrissons – d – – – – Nourrissons ≤ d – – – – Saison étendue de la grippe Infants ≤ d – – – – Abréviations: IC, intervalle de confiance; Vaccin contre la grippe inactivé par le VIH, taux calculés en nombre de cas par nourrisson-mois, en utilisant le temps de la personne entre la naissance et l’événement ou la fin de l’étudebAjusté pour le poids à la naissance & lt; g et sexc La saison grippale étendue a été définie comme la période entre les semaines précédant le début et la fin de la période grippale épidémique chaque année.

Figure Vue largeTarque de survieLa courbe de survie de Kaplan-Meier montre la proportion cumulative de nourrissons sans hospitalisation associée à une infection des voies respiratoires inférieures pendant la période de suivi par les valeurs du groupe d’étude P calculé par log-rank abbreviation: IIV, vaccin antigrippal inactivé. courbe montrant la proportion cumulative de nourrissons sans hospitalisation associée aux infections des voies respiratoires inférieures durant la période de suivi par les valeurs du groupe P calculées par le test du log-rank Abréviation: IIV, vaccin antigrippal inactivéLa durée médiane de l’hospitalisation ALRI était similaire dans le groupe IIV [IQR , -] jours et le groupe placebo [IQR, -] jours; P = Quarante-quatre des nourrissons hospitalisés ALRI% ont eu un échantillon respiratoire recueilli pendant n = ou quelques jours après l’hospitalisation n = qui ont été testés par PCR pour le virus de la grippe, parmi lesquels seuls les nourrissons du groupe placebo ont été testés. échantillons,% étaient disponibles et testés par PCR pour Bordetella pertussis et RSV et% ont été testés pour le rhinovirus Bordetella pertussis a été identifié chez les nourrissons [%] dans le groupe IIV et [%] dans le groupe placebo, RSV dans [%] Groupe IIV et [%] dans le groupe placebo; P =, et rhinovirus chez les nourrissons [%] dans le groupe IIV et [%] dans le groupe placebo; P = Sur les cas d’IRAO hospitalisés, des hémocultures ont été réalisées chez% des nourrissons% des cas du groupe IIV et% du groupe placebo et des cultures du LCR chez% des nourrissons% du groupe IIV et% du groupe placebo Aucune bactérie pathogène Isolé du sang ou des échantillons du LCR Un nourrisson du groupe IIV qui a reçu un diagnostic de coqueluche suspectée de pneumonie est décédé à l’hôpital à l’âge de deux enfants Deux enfants du groupe placebo sont décédés à la maison après l’accouchement et à des jours d’âge. les nourrissons ont été hospitalisés avec un ictère; né aux bénéficiaires de l’IIV et aux bénéficiaires du placebo IRR, [% CI, -]; P =

DISCUSSION

Ces infections virales pourraient à l’inverse protéger contre les infections bactériennes. L’absence d’étiologie bactérienne dans nos cas n’est pas surprenante, compte tenu de l’absence d’un outil diagnostique sensible pour diagnostiquer la pneumonie bactérienne, y compris la sensibilité de l’hémoculture n’étant que de & lt; Les preuves épidémiologiques d’épidémies de grippe et de modèles de provocation animale ont démontré que l’infection par le virus de la grippe peut accroître la vulnérabilité aux infections bactériennes , notamment Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae et Staphylococcus aureus [, -]. Une étude sud-africaine chez des patients hospitalisés avec ALRI, une infection par le virus grippal a été associée à une colonisation par S pneumoniae et des patients présentant une co-infection virale respiratoire présentaient des densités de colonisation significativement plus élevées et, consécutivement, un risque accru de pneumonie pneumococcique invasive. et les bactéries surinfectantes sont complexes et multifactorielles, avec des infections séquentielles difficiles à diagnostiquer correctement si le premier agent pathogène a disparu au moment où le patient présente des complications bactériennes secondaires Dans le cas de S pneumoniae, une nouvelle acquisition de sérotype est associée à une susceptibilité accrue. De même, il est biologiquement plausible qu’une infection grippale antérieure puisse entraîner des modifications des voies respiratoires qui prédisposent à des maladies plus graves et à des infections subséquentes. approche de sonde, nous avons estimé que pour chaque femme enceinte vaccinée avec le vaccin contre la grippe, les hospitalisations ALRI pourraient être prévenus chez les nourrissons & lt; Les deux tiers des hospitalisations d’ALRI dans le groupe placebo sont survenus au cours des premiers mois de la vie, ce qui confirme que les très jeunes enfants courent un risque accru de pneumonie sévère L’observation de notre essai montre que même chez les nourrissons moins d’exposition à la saison grippale,>% des hospitalisations survenues pendant les périodes de circulation grippale soutiennent l’association temporelle des infections par le virus grippal et des hospitalisations par ALRIC’est le premier ECR, à notre connaissance, qui a mesuré l’efficacité de la vaccination antigrippale pendant la grossesse sur les issues respiratoires sévères chez les nourrissons Deux grandes études de cohorte rétrospectives antérieures aux États-Unis n’ont pas trouvé de lien entre la vaccination antigrippale pendant la grossesse et les taux de maladies respiratoires aiguës chez leurs nourrissons Ces études étaient toutefois limitées par l’étude conception ou les taux absolus d’hospitalisation chez les nourrissons étant très bas, limitant Dans une autre étude de cohorte prospective dans les réserves de White Mountain et de Navajo aux États-Unis, Eick et coll. ont signalé une association non significative entre la vaccination antigrippale maternelle et les syndromes grippaux chez les nourrissons; cependant, lorsque le résultat était limité à une maladie pseudo-grippale nécessitant une hospitalisation, un% de réduction du risque de risque, [% IC, -] a été trouvé pour les nourrissons nés de vaccinés contre IIV par rapport aux mères non vaccinées. En outre, une récente étude de cohorte rétrospective réalisée en Australie a également montré que la vaccination antigrippale pendant la grossesse était associée à une vaccination antirétrovirale pendant la grossesse. un rapport de risque ajusté en% réduction, [% IC, -] dans les hospitalisations pour toute maladie respiratoire aiguë chez les nourrissons & lt; mois d’âge pendant la saison grippale De plus, d’autres études observationnelles ont révélé que la vaccination antigrippale pendant la grossesse était associée à un risque réduit de% -% d’hospitalisations dues à la grippe confirmée en laboratoire chez les nourrissons. Le manque d’outils pour enquêter adéquatement sur la pneumonie bactérienne chez les nourrissons et le fait que l’information de radiographie thoracique n’était pas disponible pour cette étude à utiliser comme proxy pour la pneumonie bactérienne, bien qu’il soit un marqueur plus spécifique que sensible En outre, tous les nourrissons n’ont pas fait l’objet d’une recherche d’infection par le virus de la grippe au moment de l’hospitalisation, car l’infection par le virus grippal peut être asymptomatique et le virus peut être indétectable au moment du même si le virus faisait partie de la voie causale de l’infection, nous avons utilisé la conception randomisée contrôlée par placebo de notre essai comme sonde vaccinale pour délimiter l’effet de la vaccination antigrippale maternelle sur l’hospitalisation ALRI toutes causes chez le nourrisson . aide à décrire plus complètement le fardeau de la maladie que les études étiologiques simples qui peuvent sous-estimer l’impact réel de la grippe infec tion

Remarques

Remerciements Les auteurs remercient tous les participants à l’étude, le personnel des départements d’obstétrique, de néonatalogie et de pédiatrie de l’hôpital universitaire Chris Hani Baragwanath, Soweto, en Afrique du Sud, pour leur dévouement envers leurs patients, y compris nos participants aux essais; et les sages-femmes d’étude, les infirmières, le personnel de laboratoire, les conseillers, et les captureurs de données Nous remercions Niteen Wairagkar, agent de programme agissant au nom du projet de loi & amp; Fondation Melinda Gates, David Moore de l’Unité de recherche sur les pathologies respiratoires et méningées et Jorge Vidal de l’Université EmoryDisclaimer Le contenu de ce rapport relève de la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les opinions officielles de leurs institutions ou organisations ou des sponsors. les bailleurs de fonds n’ont participé à aucun aspect de l’étude, y compris la conduite de l’étude, la collecte de données, l’analyse des données ou l’écriture du manuscrit JRO est un employé de l’Organisation mondiale de la santé. Le numéro de subvention de la Fondation Melinda Gates OPP Il y avait aussi un soutien partiel de l’Initiative des chaires de recherche sud-africaines du Département de la science et de la technologie et de la Fondation nationale de recherche sur les maladies évitables par la vaccination; et le Conseil de recherches médicales Unité de recherche sur les pathogènes respiratoires et méningés Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit d’intérêts signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels que les éditeurs considèrent pertinents au contenu du manuscrit. divulgué

Sylvie

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