Partenariats pour concevoir de nouveaux schémas de traitement de la tuberculose infantile, Sui Generis: la voie à suivre

Partenariats pour concevoir de nouveaux schémas de traitement de la tuberculose infantile, Sui Generis: la voie à suivre

Malgré l’intérêt croissant pour la tuberculose chez les enfants, ces mêmes outils n’ont pas été utilisés pour développer des schémas pédiatriques. Les enfants diffèrent des adultes en charge bacillaire, spectre de la maladie , le métabolisme et la distribution des médicaments antituberculeux, et la toxicité subie Les études documentées dans cette série décrivent une approche de preuve de concept pour le développement des schémas pédiatriques Nous proposons un programme d’investigation qui permettrait de progresser dans une méthode systématique et complète pour trouver Bien que le nombre de combinaisons médicamenteuses possibles soit vaste, une série de principes pourrait être utilisée pour sélectionner les schémas thérapeutiques efficaces probables. Les schémas thérapeutiques devraient éviter les médicaments dont la toxicité est imbriquée ou les mécanismes de résistance liés et devraient viser à inclure des médicaments avec differen Enfin, les médicaments doivent pénétrer dans les organes nécessaires au traitement des maladies pédiatriques. Cet ensemble de travaux devrait commencer à collaborer avec les organismes de réglementation et les organismes qui formulent des lignes directrices, de sorte que les mécanismes d’action puissent cibler les différentes formes de mycobactéries. Une fois que les schémas thérapeutiques et les dosages sont identifiés, la traduction dans les études cliniques et la pratique clinique peut être rapide. Le développement de formulations médicamenteuses adaptées aux enfants devrait être mené en parallèle afin que des études pharmacocinétiques puissent être entreprises. Le temps est venu d’envisager une approche plus réfléchie et systématique pour identifier, tester et comparer les combinaisons de médicaments pour les enfants atteints de tuberculose.

tuberculose, enfants, avenir, investissement, PK / PD, fibres creusesNous avons le privilège de vivre à une époque où de nouveaux médicaments pour traiter la tuberculose deviennent disponibles De plus, de nombreuses classes de médicaments développés pour le traitement d’autres infections bactériennes Pour être efficace contre Mycobacterium tuberculosis Mtb Cette excitation a, naturellement, conduit à espérer que la durée de la thérapie pourrait être raccourcie de la chimiothérapie de courte durée actuelle de mois, à des mois, voire des semaines, non seulement pour les médicaments Plusieurs tuberculoses multirésistantes résistantes à l’isoniazide et à la rifampine Plusieurs programmes de recherche existent chez l’adulte, qui comprennent des modèles précliniques suivis d’essais cliniques Nous proposons qu’il existe une possibilité et une possibilité encore plus grande d’atteindre cet objectif chez les enfants atteints de tuberculose, jusqu’ici ignorés Les dernières années ont vu une explosion d’outils pour prédire les résultats du régime ns Les modèles ont été, en gros, développés spécifiquement pour la tuberculose pulmonaire cavitaire chez les adultes en vertu à la fois de la physiologie Mtb et de la pharmacocinétique employée Ils comprennent des modèles de souris raffinés qui sont capables de maladie cavitaire Le modèle à fibres creuses de la tuberculose a été spécifiquement conçu pour identifier les doses et schémas thérapeutiques optimaux, et a été utilisé et qualifié avec succès par l’Agence européenne des médicaments EMA et approuvé Cependant, la maladie chez les enfants peut être plus variée, de la maladie de type adulte chez les adolescents à la tuberculose disséminée chez de nombreux nourrissons et les tout-petits, ce qui rend l’adulte «typique» Les manifestations de la tuberculose sont moins applicables dans de nombreux groupes d’âge pédiatriques En outre, en raison de la maturation et de l’effet de la taille du corps, la pharmacocinétique Les paramètres éthiques de nombreux médicaments chez les enfants varient en raison du métabolisme rapide et des volumes de distribution relativement différents qui modifient les concentrations de médicaments, qui changent rapidement en fonction de la croissance et du développement chez les enfants. par exemple, les milligrammes par kilogramme [mg / kg] n’adressent pas la variabilité pharmacocinétique dynamique et géométrique fractale identifiée. De plus, bien que la charge bacillaire de la tuberculose chez les enfants soit probablement plus faible que chez les adultes, la durée du traitement a été étroitement liée à celle des adultes Ainsi, de nombreux aspects du traitement qui ont été dérivés des adultes, puis appliqués aux enfants, pourraient être sous-optimaux pour le traitement de la tuberculose pédiatrique

UNE NOUVELLE AUBE POUR LA TUBERCULOSE PÉDIATRIQUE

Malgré des décennies de négligence, les dernières années ont vu un intérêt croissant et un financement pour la tuberculose infantile. En mars, une réunion a été organisée à Stockholm; les participants se sont réunis pour discuter des défis et des solutions possibles à la gestion de la tuberculose pédiatrique. La réunion a abouti à un appel à l’action pour la tuberculose chez les enfants. Cela a été approuvé par & gt; L’initiative «Plus de larmes, plus de morts» a été lancée par le Partenariat Halte à la tuberculose en mars, et plus tard dans l’année UNITAID a pris un engagement de $ million pour développer des formulations de médicaments antituberculeux pédiatriques. l’Alliance mondiale contre le tuberculose et l’Organisation mondiale de la santé OMS; de nouvelles combinaisons de médicaments antituberculeux de première intention adaptées aux enfants ont été lancées à la fin d’une autre publication importante, la Feuille de route internationale sur la tuberculose infantile, qui décrit les étapes nécessaires pour atteindre zéro décès par tuberculose chez les enfants [ ] Tout cela est passionnant et très bien accueilli Cependant, rien de tout cela à ce jour n’a spécifiquement abordé la tuberculose multirésistante chez les enfants

APPROCHE SYSTÉMATIQUE RATIONNELLE

Les dosages de médicaments appropriés pour les enfants atteints de tuberculose multirésistante ne sont pas clairs et ne sont pas désespérés; les pédiatres utilisent fréquemment des schémas toxiques conseillés pour les adultes, où le traitement est donné pendant au moins des mois, et plus d’un quart des enfants développent une perte auditive Comme l’a brièvement résumé un titre de journal: « pilules sur deux ans-il doit y avoir meilleure façon de traiter la tuberculose « Le traitement de la tuberculose ultrarésistante XDR tuberculose MDR avec une résistance supplémentaire à un injectable et un fluoroquinolone chez les enfants est dans un état encore pire, avec plus de médicaments toxiques et même de plus longues durées de thérapie conseillé La communauté pédiatrique attend patiemment des découvertes du monde adulte, avec l’espoir que des formulations pédiatriques suivront peut-être. L’approche de laboratoire qui commence par le modèle à fibres creuses de la tuberculose disséminée, suivie de simulations d’essais cliniques assistés par ordinateur, promet de contourner ces approches. , et de développer des schémas spécifiques aux jeunes enfants, comme indiqué dans ce supplément Cette stratégie propose es un programme délibéré pour concevoir de nombreux nouveaux schémas pour traiter les enfants, à partir du laboratoire Les modèles de laboratoire à fibres creuses pour la tuberculose adulte se sont avérés précis pour prédire les expositions et les posologies requises ultérieurement dans les études cliniques ; si les modèles pédiatriques étaient similaires, cela permettrait le développement rapide de schémas thérapeutiques pour les enfants. Les modèles murins de tuberculose disséminée pourraient également être utilisés comme point de validation supplémentaire, à condition que la pharmacocinétique chez les enfants puisse être appariée et les modèles «humanisés». une approche «modèle» permettant de passer immédiatement aux essais cliniques de phase chez les enfants atteints de tuberculose MDR ou XDR pharmacosensible. On pourrait commencer par examiner plusieurs des schémas actuellement utilisés pour traiter les enfants, développés par nécessité par les pédiatres streptomycine, isoniazide Le pyrazinamide, la rifampicine et l’éthambutol ont été identifiés dans cet ordre, et des combinaisons médicamenteuses ont été développées à mesure que les médicaments devenaient disponibles, en utilisant ces médicaments ensemble et administrés aux doses développées pour la monothérapie Dans les études cliniques et les expériences décrites dans ce supplément, nous apprenons que la thérapie de combinaison ne devrait pas dépendre sur l’arbitraire des ajouts Il y a des implications, non seulement sur la synergie et l’antagonisme dans l’efficacité mais aussi sur la toxicité Il y a besoin d’un processus scientifique délibéré qui examine les meilleurs médicaments à combiner, ainsi que leurs dosages optimaux dans cette combinaison Cela devrait tirer parti de l’additivité et de la synergie, et minimiser l’antagonisme et la toxicité Une approche rationnelle est d’utiliser la pharmacocinétique / pharmacodynamique antimicrobienne PK / PD science

JUSTIFICATION SCIENTIFIQUE ET MATHÉMATIQUE DES MÉDICAMENTS À UTILISER EN COMBINAISON

De nombreux agents peuvent être utilisés en association chez l’adulte et l’enfant. Compte tenu du grand nombre de médicaments à combiner en combinaisons de médicaments, il faudrait étudier les combinaisons possibles C proposées par Pascal et Fermat dans : C = n! R! N-r! Où C est le nombre de combinaisons de médicaments possibles sur la base de la sélection de l’ensemble des «n» médicaments actuellement disponibles, pour un régime composé de médicaments Il existe actuellement des composés antituberculeux, à savoir, n = dans plusieurs classes de médicaments disponibles pour le traitement de la tuberculose pharmacorésistante et pharmacorésistante, telles que récemment énumérées et résumées dans les lignes directrices actualisées de l’OMS sur le traitement de la tuberculose pharmacorésistante En supposant un traitement médicamenteux, c.-à-d. combinaisons de médicaments possibles basées sur l’équation Si nous devions tester jusqu’à des combinaisons de chaque médicament dans des matrices de concentrations ×, en trois exemplaires, nous aurions besoin de tester des réplicats! Cela ne sera pas possible étant donné le coût des études PK / PD et du temps disponible. Par conséquent, nous proposons d’utiliser plusieurs règles simples et rationnelles pour choisir les antibiotiques qui subiraient des études combinées PK / PD, et limiteraient les combinaisons d’environ à douzaine ou plus Certains principes importants pourraient aider à guider le choix des médicaments à inclure dans les nouveaux schémas thérapeutiques Chacun des médicaments standard de première intention, à savoir l’isoniazide, le pyrazinamide et la rifampine, provoque une hépatotoxicité; La rifampicine pourrait même accentuer ou stimuler le métabolisme de ces médicaments compagnons pour augmenter les chances d’hépatotoxicité Ainsi, une première leçon que nous pouvons tirer du traitement de première intention actuel est d’éviter les médicaments à toxicité croisée, une perspective rendue plus probable par la diversité actuelle des classes de médicaments antituberculeux Deuxièmement, il serait important de choisir des médicaments avec différents mécanismes d’effet antimicrobien, et d’éviter ceux avec des cibles qui se chevauchent. Par exemple, antagonisme dépendant de la concentration de l’isoniazide et rifampine-pyrazinamide, ainsi que de la gatifloxacine et la rifampicine, ont été démontrés dans la tuberculose murine, dans le modèle de fibre creuse, dans l’effet stérilisant adulte, et dans la tuberculose infantile [, -] Les mécanismes ne sont pas clairs, mais peuvent être liés aux médicaments agissant dans la même voie biochimique. ne combinerait pas pretomanid avec l’autre nitroimidazole, delamanid, ou moxifloxacin avec un autre fluoroquinolone Troisièmement, il serait impor Certains mutations de sites cibles inactivent des cibles antibiotiques à différents médicaments, comme par exemple l’isoniazide et l’éthionamide. De même, l’éthambutol et l’isoniazide pourraient partager les mêmes pompes d’efflux, comme le font la bédaquiline et la clofazimine Quatrièmement, il devrait y avoir suffisamment de médicaments dans le régime avec une activité contre les différentes sous-populations métaboliques des persis non-réplicateurs Mtb et des organismes de croissance de phase logarithmique, de sorte qu’un nombre adéquat de médicaments dans le régime aurait des effets bactéricides et stérilisants. les médicaments qui peuvent pénétrer dans les méninges et le péritoine seraient des candidats à la combinaison, tout comme les médicaments qui s’accumulent de façon intracellulaire. Ces règles simples réduiraient considérablement le nombre de combinaisons possibles.

LA SCIENCE DES PK / PD COMME UN RAISONNEMENT POUR LA CONCEPTION DE RÉGIMES D’ANTITUBERCULOSE PÉDIATRIQUE

La science PK / PD préclinique a été utilisée pour développer de nombreux agents anti-infectieux, y compris les schémas d’association antirétroviraux qui sont maintenant la norme de soins [-, -] La science a commencé à changer la posologie et le développement de la tuberculose adulte. La science de PD pour les médicaments antituberculeux a été récemment publiée Cette approche scientifique peut être lourdement utilisée pour réaliser ces mêmes succès dans le développement de schémas antituberculeux pour les enfants. La science de PK / PD implique identifier l’exposition optimale un index de concentration dénommé avec la concentration minimum inhibitrice ] pour la destruction microbienne et la suppression de la pharmacorésistance acquise, dans notre cas pour le Vtt intracellulaire Un autre aspect crucial identifié est le schéma posologique optimal; Cela signifie que les horaires intermittents ne doivent pas simplement découler de la commodité mais être motivés par une destruction optimale. Dans la tuberculose pédiatrique, des modèles de laboratoire examinant également la relation entre concentration et toxicité ont été incorporés aux mêmes expériences examinant l’effet microbien la courbe concentration-temps, et sa périodicité, ont été jugées importantes dans la détermination de l’effet microbien contre Mtb; Il est donc crucial d’utiliser la pharmacocinétique pédiatrique En général mais pas toujours, les nourrissons et les tout-petits atteignent des demi-vies plus courtes, des pics de concentration plus faibles et une surface plus faible sous les courbes de concentration-temps que lorsque la même dose est administrée en mg / kg. En revanche, pour plusieurs antibiotiques, le contraire est rencontré, et il y a une clairance réduite due à une altération de la fonction hépatique et rénale causée par des systèmes enzymatiques de métabolisme xénobiotique de phase II immatures, en particulier chez les nouveau-nés et les prématurés. Les études sur les enfants devraient récapituler ces profils exacts de concentration-temps si les réponses microbiennes chez les enfants doivent être identifiées. Dans le développement du régime de combinaison optimal, les expositions combinées qui conduisent à l’antagonisme, la synergie ou l’additivité sont identifiées pour l’effet microbien et la toxicité. du pic / MIC, ou AUC / MIC, ou le pourcentage de temps la concentration persiste au-dessus de MIC% TMIC associée à l’optimum élimination microbienne, suppression de la résistance et toxicité minimale, qui est traduite du modèle préclinique aux études cliniques chez les enfants. Ce processus itératif est réalisé pour différents schémas thérapeutiques, pour tous les composés antituberculeux connus, y compris les agents nouveaux et réutilisés. Les pentes des différents schémas thérapeutiques sont comparées entre elles et avec le schéma thérapeutique standard de l’isoniazide, de la rifampine et du pyrazinamide. Comme nous connaissons la performance du schéma standard chez les enfants atteints de tuberculose pharmacosensible, les pentes des nouveaux schémas thérapeutiques pourraient être indexées. celle du régime standard Ceci pourrait fournir quelques informations sur la rapidité avec laquelle le régime expérimental pourrait stériliser Mtb de l’enfant, par rapport au régime standard Cela peut permettre de comprendre la durée requise du traitement, et s’il est possible d’utiliser un régime de traitement plus court que le régime standard-mois utilisé pour traiter la maladie sensible aux médicaments

L’ENFANT EN SILICO AVEC LA TUBERCULOSE

In, Läer et ses collègues ont préconisé l’utilisation de la modélisation et de la simulation pour guider le développement des médicaments pédiatriques, la gestion de la pharmacothérapie pédiatrique et son acceptation par les organismes de réglementation Plusieurs traitements et dosages pédiatriques ont été autorisés. ,] Dans la tuberculose adulte, la modélisation et la simulation, notamment via des expériences de Monte Carlo, ont été utilisées depuis Cette approche prend les expositions optimales identifiées dans les études PK / PD décrites ci-dessus et la variabilité pharmacocinétique rencontrée chez les enfants. comme la variabilité Mtb MIC, pour identifier les schémas thérapeutiques combinés qui peuvent être explorés dans les études cliniques Dans les mêmes simulations, la toxicité dépendante de la concentration peut être examinée, et les doses optimales et les schémas posologiques choisis de manière à être inférieure à la concentrations associées à la toxicité

BESOINS PRIORITAIRES DANS LES ÉTUDES PRÉCLINIQUES PÉDIATRIQUES

L’examen de concentrations multiples de médicaments par médicament, en combinaison de médicaments ou en médicaments, est coûteux. Ce processus de laboratoire utilise des matières premières in vitro, des plateformes tissulaires et des modèles animaux eux-mêmes chers. En outre, les études durent plusieurs mois. Les études sur les fibres creuses permettent d’identifier et de classer les schémas. La modélisation et la simulation nécessitent également une puissance et un temps de calcul adéquats. Ainsi, si de nouveaux schémas spécifiques à la tuberculose infantile doivent être rapidement identifiés, des études précliniques et des études cliniques de validation doivent être privilégiées. Les efforts actuels de R & D dans la tuberculose sont principalement orientés vers la maladie pulmonaire adulte, qui, selon les rapports mondiaux de R & D, est sous-financée Etant donné le grand nombre de patients impliqués et de vies perdues dans le monde, la recherche sur la tuberculose pédiatrique ne devrait pas détourner des efforts de recherche sur la tuberculose chez l’adulte Plutôt, la tuberculose pédiatrique mérite sa propre considération et priorisation. La Feuille de route pour la tuberculose infantile estime qu’il faudrait entre et millions de dollars pour développer de nouveaux outils pour prévenir, diagnostiquer et traiter la tuberculose chez les enfants . En plus du financement public par le biais, par exemple, des National Institutes of Health des États-Unis, du Plan d’urgence du Président des États-Unis pour la lutte contre le sida et de la Commission européenne, R & D pour le traitement de la tuberculose chez les adultes. été stimulée par des fondations philanthropiques et des partenariats public-privé tels que le projet de loi & amp; La Fondation Melinda Gates, le Wellcome Trust, la Voie Critique pour les Régimes Tuberculeux, l’Alliance TB et l’Initiative Médicaments Innovants Ce soutien collectif a révolutionné la science préclinique et clinique pour le traitement de la tuberculose chez l’adulte. et un investissement soutenu dans la tuberculose infantile, y compris des études précoces évaluant de nouveaux schémas, avec des leçons tirées de la tuberculose chez l’adulte

LE RÔLE DES ORGANISMES RÉGLEMENTAIRES ET DE L’OMS

Au moment où un régime est prêt pour les essais cliniques chez les enfants, beaucoup d’investissement a déjà eu lieu et la composition du régime a généralement été décidée. Dans la tuberculose adulte, le paradigme a changé, l’EMA et la FDA étant impliquées dans le contrôle des modèles précliniques. Ce modèle devrait être envisagé pour un engagement précoce des modèles de laboratoire préclinique de la tuberculose pédiatrique par la FDA et l’EMA, ainsi que l’adhésion de l’OMS et des ministères de la santé dans les pays à forte prévalence de tuberculose. L’entrée et la discussion croisée seront cruciales, non seulement pour établir les priorités de développement clinique, mais aussi pour influencer la science dès que possible. Les exigences des organismes de réglementation qui autorisent, puis approuvent, les médicaments, les combinaisons et les schémas thérapeutiques seront facilement connues. , c’est l’implication de telles autorités réglementaires et supranationales qui accroît souvent la sensibilisation à des besoins de recherche spécifiques. L’approbation et l’assimilation en temps opportun des schémas thérapeutiques permettraient de disposer rapidement de schémas thérapeutiques pour traiter les enfants atteints de tuberculose. Une fois les doses et associations optimales identifiées, elles ne peuvent être testées chez les enfants, à moins que des En effet, étant donné que la formulation affecte à la fois la biodisponibilité et d’autres facteurs pharmacocinétiques, et que la pharmacocinétique est prise en compte dans des modèles tels que le système à fibres creuses, il faudrait un flux de données itératif entre ceux qui créent les formulations. et ceux impliqués dans les études PK / PD Ainsi, il sera crucial pour l’OMS, les organismes gouvernementaux internationaux, les fabricants de médicaments et les organismes de réglementation d’être impliqués dans la conception et l’exécution des études PK / PD dans le modèle de fibre creuse et dans les animaux. des modèles

CONCLUSIONS

Nous nous sommes concentrés sur les étapes nécessaires pour le développement des schémas thérapeutiques antituberculeux chez les enfants. Le domaine du diagnostic de la tuberculose pédiatrique, bien qu’étroitement lié, nécessite encore beaucoup de clarifications en soi, et n’a donc pas été délibérément discuté. Nous proposons que le moment soit venu pour la formation d’une plate-forme internationale de parties prenantes et de scientifiques pour contribuer à la nécessité et à la conception d’expériences précliniques antituberculeuses et d’études cliniques pour identifier de nouveaux schémas spécifiques aux enfants. Les processus de PK / PD en laboratoire devront être menés parallèle à la fois à la conception de nouvelles formulations pour les enfants et aux études pharmacocinétiques de ces formulations Cette interaction complexe nécessite la formation d’un corps supranational neutre et d’une plateforme exclusivement dédiée au traitement de la tuberculose chez l’enfant.

Remarques

Les opinions exprimées dans cet article sont celles des auteurs et ne reflètent pas la politique officielle ou la position de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses NIAID, NIH, le ministère de la Santé et des Services sociaux, ou les États-Unis Le soutien financier gouvernemental TG est employé par le centre pour la recherche de maladies infectieuses et la thérapeutique expérimentale, Baylor Research Institute MKM est employé par le NIAID, une partie des USA NIH JAS est employé en tant que conférencier clinique académique de l’institut national de recherche de santé Subvention de l’Académie des sciences médicales AMS-SGCL-SeddonSupplement parrainage Cet article apparaît dans le supplément « Un paradigme de développement pour de nouveaux schémas thérapeutiques combinés pour la tuberculose multirésistante et pharmacosensible chez les enfants: FLAME for Work and Play », sponsorisé par le Centre de recherche sur les maladies infectieuses et de thérapeutique expérimentale CIDRET, Baylor Institute pour la recherche en immunologie, Baylor Research Institute Conflits d’intérêt potentiels TG est consultant pour Astellas Pharma USA et LuminaCare solutions, et a fondé Jacaranda Biomed, Inc Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués

Sylvie

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