Réponse à la thérapie antirétrovirale chez les patients infectés par le VIH assistant à une clinique publique publique à Kampala, en Ouganda

Réponse à la thérapie antirétrovirale chez les patients infectés par le VIH assistant à une clinique publique publique à Kampala, en Ouganda

Contexte Accès à la thérapie antirétrovirale et au virus de l’immunodéficience humaine Les soins du VIH augmentent dans les pays à ressources limitées Nous avons évalué les facteurs de risque cliniques, comportementaux et démographiques associés à la suppression virologique dans une clinique publique urbaine de Kampala, en Ouganda. Méthodes Nous avons mené une étude Nous avons mesuré la prévalence de la suppression virale, évalué les facteurs de risque associés à l’échec virologique, et les modèles de résistance phénotypiques documentés et les mutations génotypiquesRésultats Un total de% de participants avait une charge virale indétectable & lt; copies / mL après une durée médiane de semaines intervalle interquartile, – semaines de thérapie antirétrovirale nombre de cellules CD médian était cellules / mm intervalle interquartile, – cellules / mm La majorité des patients% ont été traités avec non nucléosidique inhibiteur de la transcriptase inverse schémas posologiques En analyse multivariée, le traitement par le premier traitement antirétroviral était associé à un rapport de cotes de suppression virale; % intervalle de confiance, – En revanche, un antécédent d’interruption imprévue du traitement était associé à un risque relatif d’échec du traitement virologique; Intervalle de confiance en% – Parmi les participants traités avec des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, on a observé que% des patients avaient subi un échec virologique. La mutation la plus fréquemment détectée était KN chez des patients présentant un échec virologique. En raison de l’utilisation fréquente du traitement à base d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, la majorité de la résistance était contre cette classe de médicaments dans les pays à ressources limitées, l’initiation d’un traitement avec un régime puissant et durable, accompagnée d’un approvisionnement stable en médicaments, optimisera la probabilité de suppression virale

Des études récentes ont montré des améliorations spectaculaires dans la survie des patients infectés par le VIH traités par antirétroviraux ARV au Sénégal , au Nigeria , en Afrique du Sud , et en Ouganda A mesure que l’ART est déployé dans des La résistance émergente aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse NNRTI a été documentée aux États-Unis et en Europe . Elle a également été associée à la névirapine à dose unique pour la prévention de la transmission verticale du VIH. en Ouganda et en Thaïlande La résistance aux INNTI constitue une menace sérieuse pour le succès durable du traitement antirétroviral où des pilules combinées peu coûteuses à base de névirapine sont couramment utiliséesÉvaluation de petites cohortes en Côte d’Ivoire , au Zimbabwe et en Ouganda a démontré une résistance aux médicaments Richard et al ont trouvé une prévalence élevée de la résistance% chez les membres d’une cohorte transversale ougandaise Cependant, peu d’études ont déterminé les facteurs de risque virologiques L’étude examine les facteurs cliniques, comportementaux et démographiques associés à la suppression virologique dans une cohorte observationnelle transversale de patients infectés par le VIH dans les pays à ressources limitées. En outre, elle évalue la réponse au TAR en dehors des essais cliniques et documente la pharmacorésistance chez les patients atteints de sous-types VIH-non-B. Comme les études antérieures sur la pharmacorésistance menées dans des contextes à ressources limitées, la majorité des participants étaient naïfs de traitement. tous les participants ont reçu une multithérapie En outre, cette étude reflète le succès de la thérapie antirétrovirale pendant une période intermédiaire où le prix du traitement à base d’INNTI a été réduit de US $ par mois à environ US $ par mois

Méthodes

Site d’étude Au moment de l’étude, août-décembre, plus que les patients recevaient des soins à la clinique des maladies infectieuses de l’hôpital Mulago de Kampala, géré par l’Alliance académique pour le traitement et la prévention du SIDA en collaboration avec l’hôpital Mulago. Hôpital de référence à Kampala, la capitale La clinique des maladies infectieuses offre des soins gratuits, y compris le conseil, la prophylaxie et le traitement des infections opportunistes, ainsi que la mesure en laboratoire du nombre total de globules rouges et de lymphocytes CD. Stade clinique de l’OMS et numération lymphocytaire CD Les patients inclus dans cette étude ont acheté leurs propres médicaments antirétroviraux. Notre étude a inclus ~% de tous les patients de la clinique qui recevaient un traitement pendant cette période. Depuis la fin de l’étude, organisations gouvernementales et non gouvernementales ont lancé des programmes pour fournir des ARV à Il y a actuellement des patients inscrits à la clinique des maladies infectieuses et parmi ces patients, ARTS étudie le design et le recrutement des sujets. Au total, des patients consécutifs ont été identifiés lors des visites de routine à la clinique des maladies infectieuses et traités sans interruption pendant Chaque patient a participé à une évaluation clinique, à une entrevue structurée et à une évaluation en laboratoire. Tous les participants ont donné leur consentement éclairé. Le comité d’examen institutionnel de Makerere, le comité national ougandais des sciences et de la technologie et Johns Hopkins Évaluation clinique Un médecin de l’étude a effectué une évaluation clinique incluant le stade clinique de l’OMS avant le TAR, le statut de l’échelle de performance de l’OMS après le TAR et le statut de l’échelle de performance de Karnofsky après le diagnostic ART, la prophylaxie et le traitement opportuniste. Les antécédents médicaux et antirétroviraux de l’évaluation comprenaient également un examen des symptômes et un examen physique. Entrevue structurée Un personnel de recherche formé a interrogé les participants sur leur état de santé avant et après l’instauration du traitement antirétroviral, leurs croyances en matière de santé, Les questions concernant les questions socioéconomiques comprenaient le montant dépensé pour l’achat d’ART et le montant gagné par mois. On a demandé aux participants s’ils dépensaient moins pour des articles essentiels ou s’ils acceptaient de l’argent de Évaluation de laboratoire Les mesures de laboratoire comprenaient une numération globulaire complète, la numération lymphocytaire CD, le taux d’aspartate transaminase et la mesure quantitative de la charge VIH avec le test standard Amplicor Monitor, version Roche Molecular Systems, avec une limite de détection de copies / mL Drug-Resi test de position, y compris le génotype et le phénotype test, a été réalisée pour des échantillons de patients avec une charge virale & gt; copies / mL Phenosense GT; Monographie Biosciences Des résultats ont été obtenus pour les échantillons Les tests de résistance aux médicaments ont échoué dans les échantillons restants en raison du faible nombre de copies virales, de la réduction de la virulence et de la présence d’un site de restriction interne. données, et test t de Student a été utilisé pour comparer les variables continues P valeurs de & lt; ont été considérés comme statistiquement significatifs Les modèles de régression logistique ont évalué les variables associées à une charge virale indétectable. copies / mL Les modèles ont été examinés en vue d’une interaction Les analyses ont été effectuées à l’aide du progiciel statistique SAS, version SAS Institute

Résultats

Données cliniques Parmi les participants,% étaient des femmes. L’âge moyen ± SD des patients était de ± ans Avant l’administration du TARV, aucun participant n’était classé comme ayant le stade clinique de l’infection à VIH,% avaient une maladie stade, et% avaient une maladie de stade Les participants ont rapporté une durée médiane de TAR de semaines intervalle interquartile [IQR], – semaines Le TAR actuel était un traitement médicamenteux contenant de la névirapine pour% des participants, un traitement médicamenteux contenant de l’éfavirenz pour% et La majorité des patients étaient traités par une pilule associant la névirapine, la lamivudine et la stavudine ou la zidovudine. Seuls les participants avaient été traités avec les deux INNTI. et les inhibiteurs de la protéase Deux des femmes avaient pris de la névirapine périnatale, dont le virus avait la mutation KN. L’autre femme avait une charge virale de copies / Cinquante-sept participants% ont rapporté des antécédents de traitement antituberculeux Huit participants recevaient des médicaments contre la tuberculose Prophylaxie contre les infections opportunistes: fluconazole% de patients, triméthoprime-sulfaméthoxazole% et dapsone% avec un nombre de lymphocytes CD & lt; cellules / mm,% ont été traités soit avec trimethoprim-sulfamethoxazole ou dapsone Des patients ayant des antécédents de méningite cryptococcique,% ont été traités avec fluconazole Résultats du traitement Un total de% des participants avait des charges virales indétectables & lt; copies / mL Parmi les patients avec des charges virales détectables, la charge virale ± SD moyenne à la visite d’étude était de ± log copies / mL Nombre de lymphocytes CD médians était de cellules / mm IQR, – cellules / mm Le nombre médian de lymphocytes CD était plus faible / mm; IQR, – cellules / mm que pour les femmes signifient le nombre de lymphocytes CD, cellules / mm; IQR, – cellules / mm; P = Nombre total de lymphocytes médians était de cellules / mm IQR, – cellules / mm pour les hommes et les cellules / mm IQR, – cellules / mm pour les femmes Niveau moyen d’hémoglobine ± SD était de ± g / dL pour les hommes et ± g / dL pour les lymphocytes CD Le nombre moyen de semaines ± écart-type entre la mesure précédente du nombre de lymphocytes CD et la visite d’étude était de ± semaines. Pour les participants qui ne recevaient pas de TAR au moment de la mesure antérieure des lymphocytes CD. patients, nombre de lymphocytes CD médian enregistré avant cette visite d’étude était de cellules / mm IQR, – cellules / mm Participants traités avec ART au moment de la mesure des lymphocytes CD patients avaient un nombre médian de lymphocytes CD de cellules / mm IQR, – cellules / mm Le nombre de cellules CD antérieures était significativement différent pour les participants naïfs au traitement par rapport aux participants expérimentés par le traitement P & lt; La charge virale avant la visite d’étude n’était disponible que pour les participants. Charge virale moyenne ± ET était de ± log copies / mL Chez les participants naïfs de traitement avec une charge virale mesurée avant le début du traitement, la charge virale moyenne ± ET était de ± log copies / mL. ± log copies / mL pour les participants expérimentés P = Caractéristiques associées à une charge virale indétectable Les caractéristiques des patients présentant une charge virale détectable ont été comparées à celles des patients avec une charge virale indétectable. En analyse bivariée, les participants naïfs au traitement ont comparé les participants étaient plus susceptibles d’avoir une charge virale indétectable OU; % IC, – Durée de l’ART de & lt; l’année était également associée à une charge virale indétectable. Pour les patients qui ont commencé un traitement à la clinique des maladies infectieuses, la RI pour la charge virale indétectable était de% IC. – Cette constatation était attribuable au grand nombre de patients naïfs de traitement qui ont débuté un traitement antirétroviral à la clinique des maladies infectieuses.

La numération lymphocytaire CD au fil du temps et la numération lymphocytaire totale à tout moment n’étaient pas associées à la suppression de la charge virale. Notamment, les numérations médianes de CD à tout moment chez les patients avec suppression virale ou échec du traitement étaient tous & lt; cellules / mmDans le modèle multivarié, les caractéristiques demeuraient significativement associées aux résultats du traitement. Les patients naïfs de traitement présentaient une plus grande probabilité de suppression virale que les patients ayant déjà reçu un traitement. % CI, -, et un antécédent d’interruption imprévue du traitement a été associé à un échec du traitement virologique. % CI, – Résultats en matière de santé Avant le début du traitement antirétroviral,% des patients ont déclaré qu’ils étaient incapables d’occuper un emploi, de travailler à la maison ou d’aller à l’école, et% sont restés au lit & gt; semaine par mois Après ⩾ semaines de TAR,% des patients ont déclaré un état de santé «bon», «très bon» ou «excellent». Au total,% des patients ont déclaré une meilleure performance à la maison ou au travail,% ont déclaré se sentir plus forts et % ont rapporté une augmentation de l’énergie Aucun des participants n’a déclaré se sentir plus faible pendant l’ARTA après traitement antirétroviral,% des patients étaient asymptomatiques selon l’échelle de performance de l’OMS,% étaient symptomatiques et% étaient alités. L’état de santé autodéclaré était une médiane d’IQR, – sur échelle de – Le score médian de Karnofsky était IQR, – sur une échelle de – l’échelle de performance de l’OMS, l’état de santé autodéclaré et le score de Karnofsky étaient uniformément élevés chez les patients présentant une insuffisance virologique et une suppression; une association avec la suppression virale n’a pas été détectée. Adhérence Un total de% des participants ont déclaré n’avoir manqué aucune dose les jours précédents et% ont déclaré n’avoir manqué aucune dose au cours des semaines précédentes. étaient «sans argent pour acheter des pilules»% de patients et «manquent de pilules»% Autres raisons rapportées pour les pilules manquantes incluses «absent de la maison»% de patients, «oublié de prendre des pilules»%, «pilules non disponibles» %, et «peur des effets secondaires»% Lorsqu’on leur a demandé s’ils avaient manqué des pilules parce qu’ils se sentaient «tristes, déprimés ou désespérés», aucun des participants n’était d’accord. Historique des interruptions de traitement & gt; les jours de durée ont été documentés par les antécédents de médicaments pour les participants Ceci était fortement associé à l’échec virologique OU; % CI, – L’interruption du traitement était due à des difficultés financières% de cas, toxicité ou maladie%, médicament non disponible à l’achat% ou raisons inconnues% La non-observance auto-déclarée n’était pas associée à l’échec virologique. % de participants ont convenu que «prendre tous les médicaments en association ou selon les directives est important pour combattre le VIH» et% ont compris que les doses manquantes favorisaient la résistance virale. Acheter des médicaments antirétroviraux,% dépensés Onze pour cent ont déclaré que, malgré l’argent nécessaire pour acheter des médicaments antirétroviraux, les médicaments n’étaient pas disponibles. Le revenu mensuel déclaré était inférieur à US $ pour% des patients, US $ à US $ pour%, et plus de US $ pour% Le revenu mensuel médian en Ouganda est d’environ US $ Eig Trente-six participants ont dépensé au moins $ US par mois pour acheter la pilule générique de nevirapine, lamivudine et stavudine Dix-sept patients ont dépensé de US $ à US $ par mois et ont dépensé plus de US $ par mois pour ART. Nous avons constaté que le niveau de revenu du ménage par mois ne prédisait pas la suppression virale et que la majorité des participants complétaient le revenu du ménage avec de l’argent de la famille et des amis pour acheter des médicaments. Événements cliniques Les événements cliniques les plus fréquemment signalés Les relations entre la neuropathie périphérique et l’exposition à la stavudine n’étaient pas significatives, pas plus que la relation entre les éruptions cutanées et l’exposition aux INNTI. patients traités avec des régimes contenant des INNTI Le niveau moyen d’aspartate transaminase ± SD pour les participants était de ± U / L, avec une gamme de – U / L Quatre patients avaient des valeurs d’aspartate transaminase & gt; Données de résistance U / LDrug Parmi les participants ayant des charges virales détectables, il y avait des tables complètes de résultats de résistance aux médicaments génotypiques et phénotypiques – les sous-types VIH étaient A% de patients avec des résultats complets, D%, A / D% et A / E% Vingt-six pour cent des génotypes ont révélé une résistance à la classe NNRTI et la mutation la plus courante était celle des patients KN. La résistance aux INTI était principalement due aux mutations MV / I Six échantillons ne révélaient pas de résistance génotypique aux médicaments dans le régime actuel Vingt-cinq les participants infectés par un virus résistant aux INNTI reçoivent maintenant un TAR de deuxième intention à base d’inhibiteurs de la protéase du ministère ougandais de la Santé

Table View largeDownload slideRésultats de génotypage pour la résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse chez les patients recevant un traitement antirétroviral dans une clinique publique de Kampala, en OugandaTable View largeTélécharger les résultatsRésultats du génotypage pour la résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse chez les patients recevant un traitement antirétroviral , clinique urbaine à Kampala, Ouganda

TableauGrandeTéléchargementGénotype et phénotype chez les patients recevant un traitement antirétroviral dans une clinique publique de Kampala, en Ouganda, sans résistance génotypique documentée au régime actuelTable View largeTéléchargerGénotype et résultats du phénotype chez les patients recevant un traitement antirétroviral dans une clinique publique de Kampala, Ouganda, sans résistance génotypique documentée au traitement actuel

Discussion

Les autres études réalisées dans des pays à ressources limitées montrent que l’interruption du traitement causée par un approvisionnement en médicaments non fiable est un défi important. Nos résultats démontrent que des interruptions de traitement non planifiées étaient associées à L’interruption du TAR est particulièrement problématique chez les patients traités par des INNTI En raison de la longue demi-vie des NNRTI et de la demi-vie comparativement courte En outre, en raison de la faible barrière génétique à la résistance, le développement d’une seule mutation, telle que la mutation KN, entraîne une résistance aux médicaments. Vingt-sept patients traités par INNTI en monothérapie % des participants traités avec une thérapie à base d’INNTI ont développé une résistance aux INNTI Les NNRTI étaient le régime actuel pour% des participants, en raison de la disponibilité et du prix peu élevé des pilules combinées à base d’INNTI. En raison de l’utilisation fréquente des INNTI, la majorité de la résistance était contre cette classe de médicaments. participants Deux participants ont montré une résistance importante aux inhibiteurs de protéase et aux INTI nécessitant un traitement de sauvetage. Ce type de résistance est le plus préoccupant car les options futures sont limitées. La longévité du traitement par INNTI peut être compromise car il existe peu de combinaisons NRTI Thérapie Bien que l’adhérence au traitement soit nécessaire pour la suppression virale, nos données n’ont pas montré d’association significative entre l’adhésion autodéclarée et la suppression virale. Cependant, notre évaluation de l’observance était limitée à l’auto-évaluation des doses oubliées. compte, nos résultats peuvent refléter un biais de déclaration et une surestimation des Dans cette population, la résistance aux médicaments limitait l’effet de l’observance. Le génotype et le phénotype ont révélé des signes de résistance chez les participants présentant un échec virologique. Les tests de résistance aux médicaments ont échoué chez les participants. Bien que nous ayons évalué l’état de santé Les conclusions concernant l’observance sont limitées, car nous n’avons pas évalué la santé mentale, qui pourrait bien être une variable significative dans cette population. Cependant, lorsqu’on leur a demandé si elles manquaient des pilules parce qu’elles se sentaient déprimées, tristes ou désespérées, aucun participant n’était d’accord. Les études récentes menées en Afrique du Sud, en Ouganda et au Sénégal démontrent une observance médicamenteuse plus élevée que celle observée dans les pays industrialisés Ces études montrent que la majorité de la non-observance est due à l’interruption du traitement à la suite de insuffisance de l’offre et des contraintes financières plutôt que de Nous avons constaté que les participants recevant un traitement antirétroviral amélioraient leur sentiment de bien-être et leur capacité à effectuer des activités de la vie quotidienne. L’échelle de performance, l’état de santé et les scores de Karnofsky étaient élevés pour tous les participants, quel que soit leur statut virologique. l’échec virologique survient en conjonction avec le bien-être clinique En outre, les patients atteints d’une défaillance virologique peuvent avoir un virus qui devient résistant aux médicaments avant le développement de la maladie. Cependant, nos résultats sont limités par la conception transversale de l’étude. En outre, des études prospectives qui développent des méthodes peu coûteuses pour identifier l’échec virologique en combinant l’état de santé clinique, l’observance et l’évaluation en laboratoire sont nécessaires de toute urgence. Bien que le coût combiné des médicaments et de la surveillance en laboratoire peuvent des ressources qui ne sont pas encore disponibles dans les pays en développement, les conséquences de continuer à fournir un régime défaillant doivent être considérées Au fil du temps, le bénéfice clinique diminuera si la résistance aux médicaments augmente Dans notre étude, nous avons vu que relativement peu de participants avaient été traités les classes d’INNTI et d’inhibiteurs de protéase L’utilisation séquentielle de ces différentes classes reste une option efficace Malheureusement, les régimes à base d’inhibiteurs de protéase sont plus chers et sont donc considérés comme des traitements de deuxième intention et peuvent être difficiles à obtenir. La maladie est très avancée et la numération lymphocytaire CD est extrêmement faible. Bénéfice clinique qui améliore leur capacité à accomplir les activités de la vie quotidienne. Les participants naïfs de traitement étaient plus susceptibles d’atteindre la suppression virale que les participants expérimentés. le défi est d’empêcher un traitement imprévu interruptions

Remerciements

Soutien financier Fondation Bill et Melinda Gates, Interventions de prévention du VIH dans le contexte de la thérapie antirétrovirale; Instituts nationaux de la santé K Award AI-; La subvention du Fonds de planification du président de la Fondation de bienfaisance Doris Duke; Centre de recherche sur le sida de l’Université Johns Hopkins Grant P AI; et le programme de recherche en virologie de Bristol-Myers Squibb, Monogram Biosciences, a fourni des tests de résistance aux médicaments, y compris des tests de génotype et de phénotype Phenosense GT; Monographie BiosciencesPerspectives d’intérêts potentielles MB est vice-président de la recherche clinique chez Monogram Biosciences Tous les autres auteurs: no conflicts

Sylvie

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