Pourquoi utilisons-nous mg de rifampicine dans le traitement de la tuberculose

Pourquoi utilisons-nous mg de rifampicine dans le traitement de la tuberculose

La dose quotidienne unique de rifampicine joue un rôle clé dans le traitement de la tuberculose. La preuve sous-jacente à cette dose est insuffisante Une revue de la littérature historique identifie des courants de raisonnement Le premier est l’argument pharmacocinétique: La troisième est l’argument économique: La rifampicine était d’un coût prohibitif au moment de son introduction. De récentes études d’activité bactéricide in vitro, animales et précoces suggèrent que la rifampicine est une enzyme inhibitrice de la rifampicine contre Mycobacterium tuberculosis. la dose uniquotidienne de -mg est à l’extrémité inférieure de la courbe dose-réponse, ce qui réfute l’argument pharmacocinétique. Le coût réduit et l’absence de preuve de toxicité à des doses quotidiennes plus élevées éliminent les autres arguments. les doses de rifampicine devraient être testées dans des essais cliniques

En, Sensi et collègues de Lepetit Laboratories ont découvert un nouvel antibiotique qu’ils ont appelé rifamycine Il a été obtenu à partir de cultures de fermentation d’Amycolatopsis rifamycinica désigné Streptomyces mediterranei à l’époque et se sont ensuite avérés être constitués de substances, puis rebaptisé rifamycine A-E Absorption de tous ces les substances provenant du tractus gastro-intestinal étaient minimes; par conséquent, ils ont d’abord été développés comme agents parentéraux Rifamycine B s’est avéré le plus stable, le moins toxique et actif contre un large spectre de bactéries, principalement cocci à Gram positif et Mycobacterium tuberculosis À noter, le nom « rifamycine » se réfère au Bien que la rifamycine B ait été sporadiquement utilisée cliniquement dans le traitement de la tuberculose, la recherche d’un équivalent oral avec une bonne absorption intestinale s’est poursuivie. Dans la rifampicine, une hydrazone d’un dérivé de la rifamycine B avec la N-amino-N’-méthylpipérazine, Figure La Rifampicine a été approuvée par la Food and Drug Administration FDA en À cette époque, une série d’essais et de séries de cas ont été finalisés ou ont été publiés qui ont trouvé une efficacité pour schémas contenant de la rifampicine dans le traitement de la tuberculose Pratiquement toutes ces études avaient utilisé une dose quotidienne unique de mg de rifampicine Pourquoi cette dose at-elle été choisie? Étant donné le rôle critique de la rifampicine dans la chimiothérapie de courte durée, nous avons effectué une revue de la littérature pour essayer de comprendre le raisonnement derrière le choix de cette dose.

Figure Vue grandDownload slide Structures chimiques de la rifamycine B et de la rifampicineFigure View largeTéléchargement des structures chimiques de la rifamycine B et de la rifampicine

STRATÉGIE DE RECHERCHE ET CRITÈRES DE SÉLECTION

Nous avons effectué une recherche documentaire en utilisant PubMed National Center for Biotechnology Information; http: // wwwncbinlmnihgov, en appliquant le terme médical MeSH termes « rifampin » avec la sous-rubrique « histoire » combinée avec le terme MeSH « tuberculose »; Des publications en anglais, en allemand, en français et en italien ont été considérées. La revue s’est concentrée sur les premières décennies après le développement de la rifampicine – et les articles dans lesquels la rifampicine a été explorée comme agent de traitement de la tuberculose.

RÉSULTATS

Nous avons trouvé un total de publications; Les articles pertinents ont été sélectionnés sur la base du titre et du résumé, lorsque disponibles. De notre revue de la littérature, nous avons extrait les principaux arguments qui ont finalement conduit à la dose quotidienne de la rifampicine, bien que ce soit, inévitablement, une analyse post hoc: l’argument pharmacocinétique; l’argument de la toxicité; et l’argument du coût

Pharmacocinétique

Des études pharmacocinétiques précoces ont établi qu’une dose quotidienne unique de mg de rifampicine donnait des concentrations sériques de μg / mL min après l’ingestion, ou – μg / mL après les heures, soit bien au-dessus de μg / mL, la concentration minimale inhibitrice MIC de M tuberculosis Des doses plus élevées ont donné des concentrations sériques et une demi-vie significativement plus élevées ; Une étude en France a appliqué mg de rifampicine une fois par jour et trouvé des concentrations sériques moyennes de μg / mL h après l’ingestion Comme les concentrations sériques maximales Cmax sont atteintes h après l’ingestion , la valeur de Cmax serait probablement plus élevée , Furesz et ses collaborateurs ont mesuré des concentrations sériques maximales après h de ± μg / mL après une dose unique et ± μg / mL après l’administration de mg de rifampicine chez des volontaires sains . Cependant, ils ont souligné que les doses de -mg assuraient déjà , égal ou supérieur aux taux sanguins de CMI pour h après l’administration

Toxicité

Un deuxième argument sous-jacent à la dose -mg est basé sur la crainte des effets nocifs dangereux de doses plus élevées. Dans la littérature, il y a peu de preuves que des doses quotidiennes plus élevées entraînent une toxicité accrue. Très peu d’études ont utilisé des doses quotidiennes plus élevées. rapport effectué peu ou pas de données de sécurité et de toxicité [, -] Ainsi, nous sommes présentés avec quelques notes anecdotiques En revenant sur leur utilisation de mg de rifampicine, Constans et collègues ont dit que cela était « susceptible d’induire de légers troubles », mais n’a pas fournir des données supplémentaires ; Favez et collaborateurs ont tiré des conclusions similaires Dans l’étude USPHS du Service de santé publique des États-Unis, la fréquence de l’hépatite induite par les médicaments ne différait pas entre les patients recevant ou recevant de la rifampicine. ou deux fois par semaine a été associée à une toxicité accrue, mais sa nature est très distincte de l’hépatotoxicité qui est la plus fréquente dans la prise quotidienne de rifampicine Des doses intermittentes élevées de rifampicine mg deux fois par semaine avec mg d’isoniazide entraînent une sensibilisation à la rifampicine et la formation d’anticorps. ; Dans une étude,% des patients ont arrêté le traitement après avoir développé principalement de la fièvre, une thrombocytopénie ou une insuffisance rénale, appelée «syndrome pseudo-grippal» . Cette expérience avec la rifampicine intermittente à forte dose a entraîné la fin des essais cliniques avec rifampicine à haute dose

Coût

Le troisième argument est de nature économique Toutes les premières publications sur l’utilisation de la rifampicine mettaient en garde contre son coût. A l’époque, la rifampicine était chère à produire et on pensait que, en raison de sa nature semi-synthétique, elle le resterait. À la fin et au début de l’année, la rifampicine a été considérée comme un médicament de deuxième intention, d’abord pour s’ajouter aux schémas thérapeutiques précédemment infructueux et plus tard. La rifampicine a longtemps maintenu sa position de médicament de deuxième intention, car la streptomycine de première intention, l’isoniazide et l’acide para-aminosalicylique étaient déjà très efficaces et la rifampicine jugée trop coûteuse pour un usage intensif [, ] les prix hospitaliers étaient p pour g d’acide para-aminosalicylique, p pour g d’éthambutol et p pour mg de rifampicine, ce dernier étant comparable à £ ou $ aujourd’hui; Calculé sur http://www.nationalarchivesgovuk/dev/ Pour cette même raison, le British Medical Research Council BMRC a préféré les schémas d’isoniazide-pyrazinamide à des régimes d’isoniazide-rifampicine également actifs, car la rifampicine coûtait plus de £ pendant des mois, ce qui était & gt; Le bénéfice de leur étude a été formulé en donnant « de bonnes perspectives de développer des schémas pratiques de courte durée ne contenant pas de rifampicine » Cette opinion a été contestée par d’autres sur la base du raccourcissement du traitement antituberculeux contamination. partie, compenser la dépense Dans la seconde moitié de la s, la rifampicine est devenue une drogue de première ligne, au moins pour les pays qui pourraient se permettre son utilisation intensive Les preuves pour soutenir son utilisation et introduire un traitement réussi avec – mois traitements de courte durée a annulé les coûts associés [,,] Pourtant, l’utilisation de cette drogue coûteuse a parfois été critiquée avec véhémence

DISCUSSION

Cette revue de la littérature révèle que les arguments pharmacocinétiques, de toxicité et de coût ont finalement conduit à la dose journalière de rifampicine qui a finalement fait son chemin dans les directives de traitement de la tuberculose [,,] Un commentaire plus explicite de Richard O’Brien et Andrew Vernon qui, dans leur éditorial , a déclaré que la détermination de la dose optimale de rifampicine « a été faite par l’USPHS Tuberculosis Study qui a établi mg comme dose optimale pour la plupart des adultes » Cet essai randomisé évaluait les doses quotidiennes de mg mg / kg, mg mg / kg, et mg mg / kg de rifampicine avec une dose fixe d’isoniazide et observé aucune différence significative dans le taux de conversion des expectorations ou le taux de rechute entre ceux qui ont reçu mg et ceux qui ont reçu mg de rifampicine, avec un taux inférieur de la conversion de l’expectoration et un taux plus élevé d’échec du traitement chez ceux qui ont reçu mg de rifampicine Fait intéressant, la dose de -mg est devenue une pratique standard avant même l’approbation de la rifampicine par la FDA ou un traitement antituberculeux est survenu en et est toujours recommandé comme dose quotidienne maximale pour un traitement quotidien et intermittent Les écarts par rapport à la dose -mg dans les essais étaient soit faibles ± mg dans l’étude USPHS soit dans une partie des schémas thérapeutiques divergents. Si loin de la pratique courante, il était difficile de distinguer l’effet de la rifampicine. Un exemple important est l’étude de Kreis et ses collaborateurs, qui a testé deux schémas de rifampicine à forte dose, mg par jour ou tous les deux jours combinés avec des doses journalières élevées d’isoniazide et de streptomycine Ces schémas ont donné lieu à une conversion de culture de crachats presque%, mais% de patients ont récidivé après le mois De nos jours, la dose élevée de rifampicine est le facteur le plus probable. L’ajout de pyrazinamide à ce régime aurait probablement encore accru son efficacité. Cela seul fait que la dose quotidienne maximale de mg de rifampicine mérite d’être revue. Plus important encore, qu’est-ce qui rend une dose optimale du point de vue actuel? provenir des relations entre le dosage, l’exposition médicamenteuse obtenue et les réponses souhaitables et indésirables en phase et les études avec des doses clairement différentes de rifampicine, suivies par des études de phases pivots des schémas thérapeutiques Nous n’avons trouvé aucune preuve d’une telle séquence d’études pharmacokinetic historique, toxicité, et les arguments de coût ont été largement réfutés par des progrès scientifiques plus récents

Pharmacocinétique

Bien que l’argument pharmacocinétique soit convaincant, il repose sur l’hypothèse que la rifampicine est active lorsque les concentrations sériques dépassent la CMI tout au long de l’intervalle de dosage, ce qui signifie que le rapport Cmin / CMI est l’indice pharmacodynamique pertinent. [,,,] Un raisonnement similaire est illustré par la déclaration de Constans selon laquelle la dose de -mg appliquée dans un essai pilote était « inutilement élevée » Dans les décennies suivantes, en revanche, on a supposé que l’efficacité de la rifampicine est Cette vue était basée sur la cible intracellulaire de la rifampicine: d’autres médicaments avec des cibles intracellulaires, comme les aminoglycosides et les fluoroquinolones, ont montré une activité dépendante de la concentration, bien qu’extracellulaire, mais elle dépendait de la concentration plasmatique maximale. Bactéries à croissance rapide L’activité dépendant de la concentration et l’effet post-antibiotique associé sont également mieux expliqués l’efficacité de la rifampicine administrée par intermittence Des études récentes ont contesté cette hypothèse et établi que l’activité de la rifampicine est dépendante de l’exposition; l’aire sous la courbe concentration-temps divisée par la CMI corrèle mieux avec la mort que la valeur de Cmax / CMI À noter, le choix du milieu, par exemple, milieu solide ou liquide, influence les mesures CMI Pour une bactérie qui réside Les concentrations de rifampicine dans les macrophages alvéolaires et le liquide de la membrane épithéliale ELF peuvent être plus importantes que dans le plasma. Les concentrations de rifampicine dans les ELF et les biopsies bronchiques sont légèrement inférieures à celles du sérum, alors que celles dans les macrophages alvéolaires sont & gt ; Par conséquent, les ratios ASC / CMI ou Cmax / CIM compatibles avec la destruction bactérienne étaient généralement réalisables dans le sérum et les macrophages alvéolaires, mais pas dans les ELF L’utilisation d’une dose de rifampicine -mg a significativement amélioré l’ASC / CMI ou Cmax / MIC ratios compatibles avec la destruction bactérienne Si la dose -mg a été appliquée, les concentrations de rifampicine atteintes au site d’infection étaient trop faibles Récemment, Gumbo et ses collaborateurs ont démontré qu’une exposition à des concentrations plus élevées de rifampicine augmentation des concentrations de rifampicine à l’intérieur des bactéries, un phénomène possiblement lié à la saturation des pompes à efflux bactériennes L’augmentation de ces concentrations dans la bactérie et sur le site d’infection par l’application de doses plus élevées de rifampicine améliore réellement la destruction des bactéries. Ainsi, la dose actuelle de rifampicine utilisée dans les régimes recommandés au niveau international n’a pas été fondée évaluation des relations entre le dosage, l’exposition médicamenteuse atteinte au site de l’infection et les réponses paramétriques indésirables et indésirables. La large acceptation et le succès perçu des schémas thérapeutiques actuellement disponibles peuvent avoir conduit à une rareté relative des études évaluant la pharmacodynamie de la rifampicine. La pharmacodynamie liée à la tuberculose intracellulaire à croissance lente et à sa capacité de dormance peut être trop complexe pour être expliquée par de simples paramètres pharmacodynamiques . Néanmoins, des études pharmacodynamiques récentes suggèrent que la dose actuelle de rifampicine se situe à l’extrémité inférieure de la dose. À cet égard, il convient de mentionner qu’à la fois les études pharmacocinétiques précoces et récentes ont révélé une augmentation non linéaire des concentrations de rifampicine lors de l’augmentation de la concentration de rifampicine. la dose de rifampicine [-,] – c’est-à-dire qu’une augmentation relativement faible de la dose est associée à une augmentation plus que proportionnelle de l’ASC de la rifampicine Il est clair que cette caractéristique devrait être évaluée plus en détail dans des études futures qui exploreraient l’utilité de doses plus élevées de rifampicine.

Toxicité

La pharmacocinétique non linéaire de la rifampicine devrait s’accompagner d’une diminution plus que proportionnelle de la tolérabilité si des doses plus élevées sont appliquées. Cependant, cela n’a pas été observé dans les études qui ont appliqué des doses plus élevées ; Des études récentes sur des doses plus élevées de rifampicine mg / kg et mg / kg , bien que pénalisées par un petit nombre de patients et une utilisation à court terme, n’ont pas enregistré d’augmentation d’hépatotoxicité ou d’autres effets indésirables. a été rétrospectivement attribué à l’intermittence du dosage plutôt qu’à l’ampleur de la dose ; Néanmoins, il peut avoir empêché la communauté de recherche d’identifier la posologie correcte pour la rifampicine. Des doses plus élevées de rifampicine ont été utilisées dans d’autres maladies, y compris la brucellose, la légionellose et la leishmaniose, sans problèmes de tolérabilité significatifs. avec des médicaments moins toxiques tels que l’érythromycine, la doxycycline ou le co-trimoxazole et est utilisé pendant des semaines plutôt que des mois La rifampicine peut ne pas être le médicament le plus toxique dans le traitement multidrogue actuellement utilisé pour la tuberculose. tuberculose, l’hépatotoxicité était rare comparée à sa fréquence dans le traitement par rifampicine-pyrazinamide. Elle peut être due aux interactions pyrazinamide ou médicamenteuses plutôt qu’à la rifampicine elle-même L’arrivée de nouveaux médicaments antituberculeux et de nouvelles combinaisons pourrait éclairer cette question. des doses plus élevées de rifampicine à utiliser en toute sécurité inquiétudes au sujet de l’utilisation de fortes doses intermittente de rifampicine, une extrapolation à la posologie quotidienne n’est pas justifiée sans preuve d’essai clinique

Coût

Dans leur revue des années d’études BMRC sur le traitement de la tuberculose, Fox, Ellard et Mitchison nous rappellent que les premiers essais thérapeutiques de courte durée étaient conçus pour «utiliser la quantité minimale de rifampicine coûteuse» en Afrique de l’Est ou n’incluaient pas la rifampicine. du coût élevé de Hong Kong et de Singapour ; la rifampicine représentait% du coût des médicaments dans les régimes de courte durée à base de rifampicine Ces restrictions financières ne sont plus justifiées; le prix d’un schéma thérapeutique complet pour un seul patient, basé sur le régime HRZEHR, est désormais de $, via le Global Drug Facility de Partenariat Stop TB http: // wwwstoptborg / gdf / Ce prix est égal au prix de la semaine de monothérapie à la rifampicine

AVOIR HÂTE DE

Il est important de se réengager avec la question de la dose optimale de rifampicine. Plus important encore, la pandémie de tuberculose est encore incontrôlée; Il est urgent d’améliorer le traitement de la tuberculose pour que les tests négatifs sur les frottis et la culture soient aussi rapides que possible. Des études à petite échelle ont montré que des doses élevées de rifampicine ont une activité bactéricide jusqu’à deux fois supérieure à celle de la rifampicine. la dose mg mg / kg En outre, la rifampicine a un effet stérilisant – la capacité de tuer les mycobactéries restantes qui subissent un métabolisme sporadique et qui subsistent après la phase initiale de traitement L’effet stérilisant de la rifampicine fournit la raison la plus excitante Pour résoudre ce problème: si des doses plus élevées de rifampicine sont sûres et bien tolérées et tuent plus rapidement les bacilles tuberculeux, alors nous pourrons raccourcir davantage le traitement antituberculeux. Cela aura un effet immédiat sur les taux d’achèvement et de guérison. pour réduire la durée du traitement de la polychimiothérapie à des mois, mais n’a pas réussi à réduire la durée du traitement à des mois, comme% -% des patients ont connu des bactéries rechutes biologiques dans les essais de l’étude BMRC ; Une réduction supplémentaire devrait toujours être notre objectif. De plus, une conversion plus rapide des frottis et des cultures diminue la taille du groupe infectieux dans la communauté et peut réduire la transmission de la tuberculose. Deuxièmement, des doses plus élevées de rifampicine peuvent exposer les bactéries aux valeurs ASC / CMI. qui empêchent l’émergence d’une résistance ou, selon le concept de concentration de prévention des mutants , augmentent les concentrations à un niveau qui empêche l’émergence de mutants résistants à la rifampicine, diminuant ainsi le risque d’émergence de tuberculose multirésistante. toutes les personnes atteintes de tuberculose dans le monde souffrent de tuberculose multirésistante, bien que ce pourcentage soit probablement sous-estimé car l’accès aux tests de sensibilité aux médicaments est limité dans de nombreuses zones à forte incidence . tuberculose résistante Troisièmement, une étude récente a montré que les rifampi à forte dose cin peut jouer un rôle dans les infections provoquées par des souches résistantes de faible niveau, c.-à-d. des CMI de – mg / L, juste au-dessus de la concentration de -mg / L. Une telle résistance peut être surmontée par des doses plus élevées de rifampicine J presse Quatrièmement, le médicament est disponible et abordable, et il existe une vaste expérience avec son utilisation clinique Si des doses plus élevées se révèlent plus efficaces et tolérables, un nouveau régime pourrait être mis en œuvre rapidement.Des points ci-dessus, il est clair que la tolérance et des études prolongées sur l’activité bactéricide de fortes doses de rifampicine sont justifiées; Le temps est maintenant Heureusement, ce champ est actuellement en mouvement. Des études de doses et de tolérabilité sont en cours de planification, et des études de phase de la rifampicine à haute dose sont maintenant effectuées en Tanzanie et prévues au Pérou et au Brésil. La dose quotidienne unique de rifampicine dans le traitement de la tuberculose peut ne pas être optimale La raison de cette dose est obscure, mais les arguments sont largement pharmacocinétiques et de nature économique, avec une préoccupation sur la toxicité sur la base de la rifampicine intermittente à forte dose. La pharmacocinétique non linéaire et l’activité dose-dépendante de la rifampicine signifient que des doses plus élevées dans les schémas thérapeutiques antituberculeux multirésistants sont requises de manière urgente. Des schémas thérapeutiques plus actifs, y compris des doses plus élevées de rifampicine, peuvent aider à réduire la dose. réduire la durée du traitement de la tuberculose avec des bénéfices immédiats sur les taux d’achèvement du traitement et l’émergence de Nous sommes des collaborateurs dans le cadre du Partenariat panafricain pour l’évaluation des antibiotiques antituberculeux du Consortium PanACEA des pays européens et en développement. Ce consortium exécute des essais de nouveaux schémas de traitement de la tuberculose, y compris l’application de doses plus élevées de rifampicinePotentiel de conflits d’intérêts Tous les auteurs: pas de conflits

Sylvie

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