Résistance à la fluoroquinolone chez les patients atteints d’une tuberculose récemment diagnostiquée

Résistance à la fluoroquinolone chez les patients atteints d’une tuberculose récemment diagnostiquée

Les fluoroquinolones sont largement utilisées pour le traitement des infections bactériennes et constituent également un traitement de deuxième ligne contre la tuberculose. Cependant, la résistance aux fluoroquinolones chez les patients nouvellement diagnostiqués n’est pas régulièrement évaluée. Nous avons réalisé des tests de sensibilité in vitro de Mycobacterium tuberculosis aux fluoroquinolones pour toutes les cultures. cas confirmés de tuberculose chez des adultes diagnostiqués à l’hôpital Johns Hopkins de Baltimore entre janvier et mars Cinquante-cinq patients ont été inclus dans l’étude; reçu une monothérapie à base de fluoroquinolone avant le début du traitement antituberculeux Deux des isolats de M tuberculosis%; % IC,% -% avait une sensibilité diminuée aux fluoroquinolones, y compris parmi celles provenant de patients ayant reçu des fluoroquinolones%; % CI,% -% et des isolats de ceux qui n’avaient pas% CI,% -% Les souches M tuberculosis résistantes aux fluoroquinolones provenaient à la fois de patients atteints du syndrome d’immunodéficience acquise et d’un nombre de lymphocytes CD de & lt; cellules / mm L’incidence de la résistance à la tuberculose fluoroquinolone chez ce petit échantillon de patients atteints de tuberculose nouvellement diagnostiquée était élevée, en particulier chez les patients présentant une exposition antérieure aux fluoroquinolones.

Les fluoroquinolones sont des agents antimicrobiens à large spectre qui ont été utilisés avec une fréquence croissante au cours de la dernière décennie. En août, les fluoroquinolones représentaient% de toutes les ventes d’antibiotiques aux États-Unis. IMS Health, communication personnelle Les avantages particuliers des fluoroquinolones sont leur grande biodisponibilité. Les fluoroquinolones – en particulier, la lévofloxacine, la gatifloxacine et la moxifloxacine – ont une activité in vitro et in vivo contre Mycobacterium tuberculosis Résistance aux fluoroquinolones chez les patients les cas de tuberculose nouvellement diagnostiqués seraient importants s’ils étaient identifiés, en raison du rôle actuel des fluoroquinolones dans le traitement de la tuberculose, à savoir le traitement des patients résistants ou intolérants au traitement de première intention et le potentiel de cette classe de médicaments à devenir thérapie de ligne Cependant, la résistance au fluoroquinol les cas de tuberculose ne sont pas systématiquement évalués, en particulier chez les isolats sensibles aux agents de première intention. Nous avons donc évalué l’incidence de la résistance aux fluoroquinolones chez les tuberculeux nouvellement diagnostiqués chez les tuberculeux nouvellement diagnostiqués.

Méthodes

Population étudiée Nous avons mené une étude de cohorte rétrospective sur des patients atteints de tuberculose nouvellement diagnostiquée et confirmée par la culture dans les établissements hospitaliers et ambulatoires de Johns Hopkins Medical Institutions. Baltimore Parce que les fluoroquinolones ont été utilisées comme traitement de première intention pour le traitement de la pneumonie acquise dans la communauté chez les adultes dans les établissements médicaux Johns Hopkins, le registre de microbiologie de tous les cas de tuberculose confirmés par culture diagnostiqués entre janvier et mars a été examiné. cette cohorte, c.-à-d., les patients ayant reçu un diagnostic jusqu’en avril ont été inclus dans une étude sur les retards dans le diagnostic de tuberculose Tous les patients adultes âgés de ⩾ ans avec tuberculose nouvellement diagnostiquée ont été inclus dans l’étude; Les dossiers médicaux hospitaliers et ambulatoires de tous les patients ont été évalués, et nous avons été aveuglés aux résultats des tests de résistance aux fluoroquinolones. Nous avons enregistré l’histoire et la durée de tout traitement aux fluoroquinolones au cours des mois précédant le traitement. L’étude a été approuvée par le Comité mixte d’investigation clinique de l’Hôpital Johns Hopkins. Définitions Les patients étaient considérés comme ayant récemment reçu un diagnostic de tuberculose s’ils n’avaient pas reçu le traitement antituberculeux standard défini ci-dessous avant de développer une tuberculose confirmée par culture. étaient considérés comme ayant été exposés aux fluoroquinolones s’ils avaient reçu au moins un jour de fluoroquinolone avant la date à laquelle la première culture de tuberculose positive a été obtenue et avant l’initiation d’un traitement antituberculeux standard Personnes sans exposition aux fluoroquinolones inclus tous les patients qui n’avaient pas d’antécédents d’utilisation de fluoroquinolone avant de recevoir un traitement antituberculeux standard Les patients étaient considérés atteints de tuberculose pulmonaire si les résultats de culture d’expectorations expectorées ou induites, de liquide de lavage bronchoalvéolaire ou de tissu pulmonaire étaient positifs pour M tuberculosis; La tuberculose extrapulmonaire a été définie comme des résultats positifs de culture de spécimens obtenus à partir de tout autre site. Traitement antituberculeux standard: isoniazide, rifampine, pyrazinamide et éthambutol. Techniques de laboratoire Des isolats cliniques ont été conservés dans le bouillon H-ADC-Tween de Middlebrook MH; Difco et congelé à – ° C Pour cette étude, les isolats ont été décongelés et cultivés sur des géloses Lowenstein-Jensen à ° C, puis un inoculum standard de chaque isolat a été préparé dans du bouillon MH frais. Test de susceptibilité de toutes les souches cliniques et de laboratoire de tuberculose Bectec Dickinson Les médicaments testés inclus isoniazide et ~g / mL, rifampine ~g / mL, pyrazinamide ~g / mL, éthambutol ~g / mL, et la streptomycine ~g / mL La sensibilité de toutes les souches cliniques et de laboratoire de M tuberculosis à l’ofloxacine fournies par Sigma a été déterminée par la méthode des proportions indirectes conventionnelles utilisant la technique d’élution sur disque M tuberculose isolats HRv et TB- isolat clinique utilisé pour le contrôle qualité ont été utilisés comme contrôles sensibles aux médicaments, et M tuberculosis Dyncorp -culture P isolat a été utilisé comme un contrôle résistant aux fluoroquinolones Les proportions de la nu On a déterminé que les isolats de M tuberculosis avec des proportions de% déterminées par criblage initial d’ofloxacine étaient résistants Pour cette étude, résistance aux fluoroquinolones. a été défini comme « borderline » si la proportion était =% Les isolements éventuellement résistants ont ensuite été testés contre la ciprofloxacine, la lévofloxacine, la gatifloxacine et la moxifloxacine en utilisant la méthode de la proportion indirecte avec la technique d’élution du disque Les concentrations finales suivantes de fluoroquinolones ont été testées: ofloxacin, ; ciprofloxacine, g aimablement fournie par Bayer; la lévofloxacine, g aimablement fournie par Ortho-McNeil; la gatifloxacine, gracieusement fournie par Bristol-Myers Squibb; La CMI de la ciprofloxacine – ~g / mL a été déterminée pour tous les isolats résistants en utilisant la méthode des proportions indirectes conventionnelles avec la technique de dilution en gélose Analyse statistique Les données ont été analysées à l’aide du logiciel Stata , version Stata Des comparaisons de variables continues entre les groupes d’exposition ont été faites en utilisant le test U de Mann-Whitney. Les différences dans la distribution des variables catégorielles entre les groupes ont été évaluées à l’aide du test exact de Fisher. la méthode, en supposant la distribution binomiale, a été utilisée pour calculer les CI pour la proportion de patients présentant une sensibilité réduite aux fluoroquinolones pour chaque groupe d’exposition

Résultats

Au cours de la période d’étude, des adultes consécutifs ont eu une tuberculose nouvellement diagnostiquée et confirmée par la culture. Parmi ceux-ci, des isolats ont été contaminés, perdus en laboratoire ou ne sont plus viables, et aucun autre patient ne disposait d’informations sur l’utilisation des antibiotiques. diagnostic Ainsi, les patients ont été inclus dans l’étude; avaient une exposition antérieure aux fluoroquinolones. Les caractéristiques démographiques des patients ayant eu et des patients n’ayant pas reçu de fluoroquinolone étaient similaires, à l’exception du tableau de race. La population était principalement noire et masculine, avec un âge médian de plusieurs années.

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des patients de l’étude, par fluoroquinoloneTable View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des patients de l’étude, par fluoroquinolone tuberculose pulmonaire était plus fréquente dans le groupe qui avait reçu fluoroquinolone que dans le groupe qui n’avait pas% vs%; P = La proportion de patients ayant voyagé ou étant nés en dehors des États-Unis et du Canada ne différait pas entre les groupes. Il n’y avait pas non plus de différence dans la proportion de patients infectés par le VIH entre les patients exposés aux fluoroquinolones et ceux non exposés. groupe de patients ayant reçu un traitement par fluoroquinolone,% testés pour le VIH étaient séropositifs Le nombre moyen de lymphocytes CD chez ces patients était de cellules / mm Autres comorbidités pour lesquelles les proportions n’étaient pas significativement différentes entre les groupes inclus cirrhose, insuffisance rénale terminale, diabète sucré, transplantation d’organes, utilisation de corticostéroïdes / immunosuppresseurs et données sur l’utilisation de drogues injectables non montrées: 15 patients ont reçu un traitement par fluoroquinolone pour symptômes respiratoires; les patients restants ont reçu un traitement par fluoroquinolone pour dysurie, sinusite, méningite et fibrose kystique. Pour les patients ayant une durée connue d’exposition aux fluoroquinolones, la durée médiane d’utilisation des fluoroquinolones était de plusieurs jours, jours et tous sauf patients; jours de traitement aux fluoroquinolones avant la réalisation de la culture de la tuberculose Trois patients ont reçu leur dose finale de fluoroquinolone au moins semaines avant la date de leur première culture positive de M tuberculosisOutall, isolats provenant de patients%; Les résultats des premiers tests de sensibilité à l’ofloxacine ont montré qu’un isolat était résistant, tandis que l’autre isolat avait une résistance limite. En comparaison avec d’autres fluoroquinolones, le premier isolat était également résistant, c’est-à-dire avec des proportions de & gt % en lévofloxacine, gatifloxacine, moxifloxacine et ciprofloxacine MIC de la ciprofloxacine, ~ g / mL; l’isolat résistant à la limite a montré une résistance à la lévofloxacine et à la ciprofloxacine CMI de la ciprofloxacine, ~g / mL Les deux isolats présentant une sensibilité réduite aux fluoroquinolones étaient sensibles à l’isoniazide, à la rifampine, au pyrazinamide, à l’éthambutol et à la streptomycine. Le patient atteint de la souche M tuberculosis qui présentait une résistance à la classe des fluoroquinolones a eu une tuberculose prostatique et a reçu des jours de fluoroquinolone d’abord avec la lévofloxacine puis avec la ciprofloxacine; le patient porteur d’une tuberculose pulmonaire borderline résistante aux fluoroquinolones a reçu un diagnostic de tuberculose pulmonaire non cavitaire et a reçu des traitements par gatifloxacine de durée indéterminée dans les mois précédant l’hospitalisation et des jours de traitement par gatifloxacine pendant l’hospitalisation avant le diagnostic. & lt; cellules / mm Il n’y avait pas de lien épidémiologique entre les patients des patients ayant une exposition antérieure aux fluoroquinolones, isolats de%; % IC,% -% ont démontré une diminution de la sensibilité aux fluoroquinolones, comparativement aux patients% CI,% -% qui n’avaient pas d’exposition antérieure aux fluoroquinolones

Discussion

Dans la seule évaluation précédente de la résistance aux fluoroquinolones chez des patients atteints de tuberculose nouvellement diagnostiquée,% des isolats de tuberculose retrouvés chez des patients du consortium Tuberculosis Trials qui étaient enrôlés et résistants à la ciprofloxacine Le fait que les fluoroquinolones ne soient pas largement utilisées pour le traitement de la pneumonie acquise dans la communauté pendant toute la durée de l’étude était limité, bien que la taille de l’échantillon dans notre étude était considérablement plus faible, l’incidence de l’infection par fluoroquinolone- La tuberculose M résistante semble être plus élevée, en particulier chez les personnes qui ont déjà reçu des fluoroquinolones. Cela peut être dû au moins en partie à l’utilisation accrue de fluoroquinolones pour le traitement des pneumonies communautaires au cours de notre étude. reçu fl Avant le diagnostic de tuberculose, la durée médiane de l’exposition aux fluoroquinolones n’était que de quelques jours. Dans les régions du monde où les fluoroquinolones sont disponibles sans ordonnance et leur utilisation peut être plus répandue, l’étendue et la durée de l’exposition aux fluoroquinolones peuvent être plus importantes. Dans notre étude, les deux patients présentant une sensibilité réduite aux fluoroquinolones avaient reçu un traitement aux fluoroquinolones avant le diagnostic de la tuberculose, mais étaient également séropositifs pour le VIH, avec une numération lymphocytaire CD. de & lt; Il est intéressant de noter que les patients atteints de résistance à la ciprofloxacine dans l’étude du Tuberculosis Trials Consortium ont tous les deux été co-infectés par le VIH Dans un rapport de cas, un isolat de M tuberculosis monorésistant à la lévofloxacine a été identifié chez un patient. & lt; La résistance à la rifamycine acquise a été rapportée chez des patients infectés par le VIH et est associée à de faibles taux de lymphocytes CD, ainsi qu’à un traitement intermittent dans la phase de continuation de la maladie. traitement Le développement d’une pharmacorésistance associée à de faibles taux de lymphocytes CD peut être associé à une prolifération rapide de M tuberculosis chez des patients dont l’immunité cellulaire diminue, ce qui permet une acquisition accélérée de résistances cliniquement significatives [, Les flambées nosocomiales de tuberculose chez les patients atteints du SIDA ont entraîné une progression rapide d’une exposition connue à une maladie active. La monothérapie par fluoroquinolone dans ce contexte peut permettre la sélection de mutations de résistance. L’absorption des fluoroquinolones semble normale chez les patients infectés par le VIH. n’est pas affecté par les changements gastro-intestinaux, à l’exception de l’infe La tuberculose pulmonaire était plus fréquente dans le groupe des patients qui avaient reçu des fluoroquinolones n’était pas surprenant, parce que les fluoroquinolones sont fréquemment prescrits pour le traitement empirique de la pneumonie communautaire présumée chute de cheveux. L’utilisation des fluoroquinolones avant le diagnostic de la tuberculose est incertaine et pourrait avoir été influencée par la petite taille de l’échantillon. Il y a des limites à notre étude. Premièrement, il s’agissait d’une revue rétrospective des données, donc les données sur l’utilisation des fluoroquinolones ont été sous-estimées. Deuxièmement, la taille de l’échantillon était faible, ce qui a entraîné une faible puissance statistique. Cela a également empêché une évaluation du risque de résistance attribuable à des fluoroquinolones spécifiques. Études de population plus larges comprenant des évaluations systématiques des fluoroquinolones utilisation et M tuberculose r Des études sont nécessaires pour confirmer ces résultats Bien que l’analyse des mécanismes moléculaires de résistance n’ait pas été effectuée chez les patients présentant une résistance aux fluoroquinolones, le patient atteint de tuberculose prostatique et infecté par la souche M tuberculosis présentant une résistance aux fluoroquinolones a une mutation dans la quinolone. région déterminant la résistance du gène de la gyrase A Les fluoroquinolones se sont avérées être des médicaments antituberculeux prometteurs et efficaces L’incidence relativement élevée de tuberculose M résistante aux fluoroquinolones dans la population de patients atteints de tuberculose nouvellement diagnostiquée est préoccupante et pourrait limiter l’avenir. utilisation de fluoroquinolones pour le traitement de la tuberculose Une utilisation plus judicieuse de la fluoroquinolone en monothérapie devrait être envisagée et devrait être évitée pour les personnes présentant des signes et symptômes compatibles avec la tuberculose, en particulier ceux atteints du SIDA. En outre, les tests de sensibilité aux fluoroquinolones de M tuberculosis doivent être pour les patients préalablement exposés à la fluoroquinolone

Sylvie

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