Outils pour le contrôle de l’activité des circuits neuronaux peuvent stimuler la recherche gastro-intestinale

Outils pour le contrôle de l’activité des circuits neuronaux peuvent stimuler la recherche gastro-intestinale

Des preuves convaincantes indiquent que les altérations de l’homéostasie intestinale, telles que “ leaky ” La barrière épithéliale et les changements dans la composition du microbiote peuvent être associés à des adaptations pathologiques des fonctions cérébrales (Carabotti et al., 2015). D’autre part, tout comme l’homéostasie intestinale perturbée affecte le cerveau, le cerveau peut également exercer une influence profonde sur l’intestin, comme indiqué par l’apparition de maladies intestinales inflammatoires (IBD) ou de troubles intestinaux consécutifs au stress et à la dépression. Di Giovangiulio et al., 2015). Récemment, la reconnaissance du fait que le microbiote influence les voies de signalisation régulant le système nerveux central (SNC) a conduit au concept de “ microbiote – Gut – Axe cérébral ” (Cryan et Dinan, 2012). En effet, les voies de communication entre les microbes cérébraux et intestinaux reposent sur l’activation du système immunitaire et sur la capacité du microbiote à produire un certain nombre de neurochimiques (GABA, sérotonine, dopamine) régulant l’apprentissage, la mémoire et l’humeur (Dinan et al. 2015; Moloney et al., 2015). Avec l’évolution du concept de psychoneuroimmunologie, les modalités selon lesquelles le cerveau peut influencer les fonctions intestinales et vice versa deviennent de plus en plus évidentes, bien que mécaniquement cette communication bidirectionnelle reste mal définie. Par exemple, les patients ayant une MII au repos montrent une probabilité accrue de rechute lorsqu’ils sont confrontés à un stress chronique, à des événements indésirables de la vie et à la dépression (Mawdsley et Rampton, 2005). De même, l’induction d’un état dépressif expérimental induit par une bulbectomie olfactive chez la souris a provoqué une réactivation de la colite (Ghia et al., 2009), suggérant que des circuits neuronaux centraux fonctionnant correctement sont cruciaux pour le maintien de l’homéostasie intestinale. D’autre part, les modifications de la composition du microbiote intestinal peuvent affecter directement le développement du cerveau des nourrissons en croissance (Douglas-Escobar et al., 2013) et des perturbations discrètes de la microflore intestinale induisent des anomalies comportementales chez les souris (Desbonnet et al., 2015) L’inflammation intestinale chronique observée chez les patients atteints de MII est également associée à des symptômes extra-intestinaux, notamment des comportements anxieux et dépressifs (Graff et al., 2009), ainsi qu’à des troubles gastro-intestinaux induits par des altérations du système nerveux autonome (SNA, Lindgren et al. ., 1993). La motilité, la sécrétion et la vasorégulation sont contrôlées par des branches extrinsèques sympathiques et parasympathiques, constituées de nerfs noradrénergiques interagissant dynamiquement avec les cellules immunitaires et les neurones entériques (situés dans la muqueuse et la sous-muqueuse), et le nerf vague innervant largement la paroi intestinale jusqu’au plexus myentérique . Une augmentation de l’activité cholinergique cérébrale atténue la colite expérimentale en initiant des voies anti-inflammatoires vagales à la périphérie (Ghia et al., 2006), tandis que leurs efférences aux tissus lymphoïdes associés aux intestins incluent les plaques de Payer et les ganglions mésentériques, les fibres sympathiques influent directement sur les réponses des cellules plasmatiques, des lymphocytes T et des cellules dendritiques et suppriment la sécrétion de cytokines et la phagocytose des macrophages (Di Giovangiulio et al., 2015) .Malgré les preuves anatomiques, précliniques et cliniques, l’identité des neurones et les circuits régissant la communication bidirectionnelle. sont encore largement inconnus. Les difficultés méthodologiques associées à l’effritement des circuits discrets régulant l’axe intestin-cerveau ont ralenti la réalisation d’informations cruciales et cliniquement significatives. De nouvelles technologies récentes sont apparues qui offrent des possibilités sans précédent de manipulation des neurones et des circuits. Ces nouveaux outils ont accéléré la recherche en neurosciences au cours des 10 dernières années à une vitesse vertigineuse; un changement radical qui a changé à la fois les approches expérimentales et les questions de recherche. Comme tous les autres circuits, les circuits neuronaux peuvent maintenant être allumés et éteints, fournissant la disponibilité d’un ou plusieurs commutateurs positionnés sur les nœuds du circuit défini. Pour les neurones, les commutateurs sont (principalement) des récepteurs qui ont été conçus pour être exploités à distance. La génétique fournit alors un moyen d’exprimer de tels commutateurs dans les circuits. Les commutateurs activés par des médicaments sont collectivement définis comme chimiogénétiques (pour une revue, voir Sternson et Roth, 2014), tandis que les commutateurs activés par des sources lumineuses sont appelés optogénétique (pour revue, voir Tye et Deisseroth, 2012, Figures 1A, B). étudier l’axe intestin-cerveau comprennent la plate-forme chimio-génétique de plus en plus populaire connue sous le nom DREADD et optogénétique. Dans le panel (A), les principes de la technologie chimiogénétique sont schématisés: il s’agit de la fourniture d’un DREADD … ChemogénétiqueLa plate-forme chimiogénétique connue sous le nom de DREADDs (récepteurs concepteurs exclusivement activés par des médicaments de synthèse) s’est révélée appropriée pour manipuler l’activité neuronale. des types cellulaires aussi divers que les cellules gliales, pancréatiques et hépatiques, les hépatocytes, les fibroblastes et les cellules souches pluripotentes induites. Cette technologie permet l’expression de récepteurs concepteurs dont l’affinité pour les ligands endogènes est perdue, tandis que l’affinité pour un ligand concepteur par ailleurs inerte est acquise (figure ​ (figure 1A) .1A). Par exemple, les DREADD peuvent être des variants de récepteurs muscariniques concepteurs activés par le médicament de synthèse biologiquement inerte clozapine-N-oxyde (CNO). Lorsque le CNO se lie à DREADD, il module la signalisation cellulaire via les cascades de récepteurs couplés à la protéine G.In vivo selon la nature des récepteurs concepteurs employés (Gq-, Gs- ou Gi-couplés), une administration systémique d’un médicament de synthèse module donc directement l’activité des cellules transduites (Alexander et al., 2009). Les DREADD peuvent être administré à des rongeurs via des systèmes viraux, y compris des vecteurs viraux adéno-associés qui expriment les DREADD seulement après recombinaison médiée par Cre, facilitant ainsi le ciblage de populations cellulaires génétiquement définies (Figure 1C; 1C; Krashes et al., 2011) Cependant, les systèmes viraux nécessitent des injections localisées dans des zones cérébrales discrètes ou, si possible, des administrations localisées dans l’organe d’intérêt et une limitation possible dans le contexte des manipulations gastro-intestinales. le tractus intestinal supérieur peut s’avérer difficile, mais des modèles de souris knock-in portant différents allèles DREADD sont également disponibles, permettant l’expression de DREADD. des variants dans le tissu d’intérêt lorsqu’ils sont croisés avec une ligne de souris Cre-reporter spécifique (figure ​ (figure 1C; 1C; Alexander et al., 2009). Les outils chimiques ne sont pas limités à DREADD dérivé de la protéine muscarinique. Les récepteurs concepteurs basés sur les canaux ioniques (Magnus et al., 2011) ou un récepteur concepteur inhibiteur dérivé du κ les récepteurs opioïdes ont également été développés (Vardy et al., 2015); cette variété d’outils chimiogénétiques a aussi l’avantage de permettre des approches multiplexes. Par exemple, la co-expression de récepteurs concepteurs activés par différents médicaments concepteurs permet une modulation bidirectionnelle de l’activité cellulaire chez un même sujet expérimental (Vardy et al., 2015). La boîte à outils chimio- génétique est en croissance continue et aujourd’hui la chimiogénétique représente sans aucun doute un mettre en œuvre la technologie pour la modulation à la demande de l’activité cellulaire. Cependant, la principale limitation de cette technologie est le manque de contrôle temporel suite à l’administration d’un médicament de synthèse et l’activation des DREADD, avec à la fois l’apparition et la durée de la # “ physiologique ” les phénomènes étant principalement dictés par les caractéristiques pharmacocinétiques du médicament de synthèse utilisé.

Sylvie

Les commentaires sont fermés.