Mortalité chez les patients tuberculeux présentant une résistance acquise aux médicaments antituberculeux de deuxième intention – États-Unis, –

Mortalité chez les patients tuberculeux présentant une résistance acquise aux médicaments antituberculeux de deuxième intention – États-Unis, –

Cette étude évalue les facteurs associés à la mortalité chez les tuberculeux tuberculeux présentant une résistance acquise aux principales classes de médicaments antituberculeux de seconde intention. Ces données peuvent être importantes pour l’élaboration de stratégies visant à améliorer les résultats chez les patients atteints de TB pharmacorésistante.

La résistance aux médicaments antituberculeux de seconde intention compromet gravement les options de traitement de la tuberculose pharmacorésistante Nous avons évalué l’association entre l’acquisition de résistances AR à des SLI ou aux fluoroquinolones FQ et la mortalité parmi les cas de tuberculose confirmés par des résultats de culture positifs avec des données initiales disponibles. Nous avons analysé les données du système national de surveillance de la tuberculose aux États-Unis. – La résistance acquise a été définie comme la sensibilité aux médicaments au DST initial, mais la résistance au même médicament au DST final. Nous avons comparé la survie avec les courbes de Kaplan-Meier. entre AR et mortalité en utilisant un modèle de risque proportionnel de Cox univarié étendu ajusté pour les résultats d’âge des cas avec des DST initiales et finales aux SLI,% de résistance acquise; de% ont eu un traitement terminé par le décès comparé à% de ceux sans RA aux SLI P & lt; Parmi les cas avec des DST initiales et finales aux FQ, le% a acquis une résistance; P = Pour le contrôle de l’âge, la mortalité était significativement plus élevée chez les patients avec AR que chez les SLD que chez les cas sans AR = RAH ajusté pour les SLI:; % intervalle de confiance [CI], -; aHR pour FQ:; Conclusions: La tuberculose multirésistante au début du traitement, le statut positif du virus de l’immunodéficience humaine et la maladie extrapulmonaire étaient également significativement associés à la mortalité. Conclusions La mortalité était significativement plus élevée chez les tuberculeux atteints de SL aux SLDs. résultats, et éviter les décès prématurés

Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), on estime que la tuberculose multirésistante aux antibiotiques, définie comme une tuberculose résistante à au moins l’isoniazide et à la rifampicine, est considérée comme un cas de tuberculose multirésistante. cas,% avait aussi une résistance au SLI de drogue de seconde intention au moins injectable et une fluoroquinolone, c’est-à-dire une tuberculose ultrarésistante XDR L’acquisition de la résistance AR aux SLDs de deuxième ligne représente un sérieux défi pour le traitement des patients. Tuberculose résistante dans le monde entier La résistance médicamenteuse acquise peut être attribuée à plusieurs facteurs, comme une mauvaise observance du traitement, une mauvaise prise en charge clinique et un approvisionnement en médicaments inadéquat ou instable. Le traitement de la tuberculose pharmacorésistante est plus long et plus toxique, plus cher et moins efficace que le traitement de la tuberculose pan-sensible Le Plan mondial Halte à la tuberculose estime que des millions de dollars auraient été nécessaires pour lutter contre la tuberculose multirésistante dans le monde, y compris des millions de dollars pour les seuls SLD . L’acquisition de la résistance aux médicaments antituberculeux de seconde intention peut conduire à la tuberculose XDR la tuberculose est pauvre; Malgré le nombre décroissant de cas de tuberculose et la faible prévalence de la tuberculose multirésistante, l’acquisition de la résistance aux antituberculeux de deuxième intention pendant le traitement se poursuit aux États-Unis [, -] Comprendre les conséquences de la RA sur les SLD est important pour le pronostic et le développement de stratégies pour améliorer les résultats chez les patients atteints de tuberculose pharmacorésistante. L’objectif de notre étude était d’évaluer l’effet de la RA sur les principaux SLDs. tests répétés de sensibilité aux médicaments DST pour les SLD aux États-Unis

Méthodes

Nous avons analysé les données du Système national de surveillance de la tuberculose NTSS au CDC des États-Unis pour les années – Chaque enregistrement dans NTSS représente le cas de tuberculose Les variables dans NTSS comprennent les caractéristiques démographiques et cliniques, régime médicamenteux initial, durée du traitement, et Résultats de l’antibiogramme phénotypique conventionnel L’exécution et la déclaration des résultats de l’antibiogramme pour l’isoniazide, la rifampicine et l’éthambutol sont courantes pour la culture initiale positive aux États-Unis; cependant, les antibiogrammes de seconde intention et les antibiogrammes répétés ne sont réalisés qu’en cas d’indication. En général, toute résistance aux médicaments de première ligne ou toute résistance à la rifampine est une indication de l’antibiogramme de deuxième intention. Pour comprendre l’effet de la RA sur les SLDs sur la mortalité pendant le traitement, nous avons comparé les taux de mortalité parmi les cas de tuberculose avec et sans AR aux SLDs Pour tous les médicaments individuels testés , le DST initial a été défini comme premier résultat DST rapporté, et le DST final a été défini comme le dernier résultat DST rapporté. Il s’agit des seuls résultats DST saisis dans les données NTSS. Pour cette analyse, les SLD incluaient les groupes les plus importants de médicaments de seconde intention. , les SLI, spécifiquement, l’amikacine, la kanamycine et la capréomycine; Les FQ fluoroquinolones, en particulier l’ofloxacine et la ciprofloxacine AR, ont été définies comme une pharmacosensibilité au DST initial, mais la résistance au même médicament aux courbes Kaplan-Meier finales de DSTWe permet de comparer visuellement les taux de survie non corrigés des cas de tuberculose avec et sans AR. Nous avons représenté graphiquement le log-log [probabilité de survie] vs log temps pour tester l’hypothèse de risques proportionnels Nous avons exclu les cas avec résistance initiale Nous avons calculé le temps de survie en utilisant la différence entre la date de début du traitement et la date de fin du traitement. Le test de Wilcoxon a été utilisé pour comparer le délai médian jusqu’à la mort parmi les cas de tuberculose avec et sans AR. données, les catégories de réponse pour l’arrêt du traitement comprennent l’achèvement du traitement, déplacé, refuser ed, perdu de vue, décédé, ou autre / inconnu; Nous avons utilisé la mort comme critère d’étude, la date étant censée être la date du décès. Sinon, les cas ont été censurés à la date de fin du traitement, les raisons de l’arrêt du traitement étant l’achèvement du traitement. , déplacé, refusé ou perdu de vueRatio de rattrapage ajusté pour l’âge aHR et% intervalle de confiance CI ont été utilisés pour mesurer l’ampleur et la précision de l’association de AR avec la probabilité de décès pendant le traitement. Coefficients dépendants du temps pour évaluer l’effet du RA sur les SLI parce que les courbes de Kaplan-Meier de ceux avec et sans AR à SLI ont recoupé au moment du mois Nous avons étudié d’autres prédicteurs démographiques et cliniques possibles du décès, y compris le sexe, la drogue illicite utilisation, statut VIH du virus de l’immunodéficience humaine, sites de maladie, présence de tuberculose multirésistante au diagnostic et utilisation de tout SLD dans le schéma initial Étant donné que la tuberculose est une maladie à déclaration obligatoire dans toutes les juridictions des États-Unis, et que les données pour le NTSS sont recueillies dans le cadre de la pratique de santé publique de routine, ce projet a été déterminé à la CDC. ne pas être des sujets humains recherche Les chercheurs ont obtenu l’autorisation pour l’utilisation des données NTSS suivant une procédure spécifique établie et une formation assurant la confidentialité des données

RÉSULTATS

Pendant -, un total de cas de tuberculose confirmés par des résultats de culture positifs ont été rapportés aux CDC, y compris% des cas avec DST initial aux antituberculeux de première ligne et% des cas avec des résultats de DST aux médicaments de deuxième ligne. Des médicaments antituberculeux de première intention ont été rapportés pour% des cas de multirésistance initiale et pour% des cas sans résistance aux médicaments de première intention. Figure A Parmi tous les cas de DST initiale aux médicaments de première ligne, les cas avec et sans DST initiale les médicaments de ligne étaient similaires en termes de distribution de sexe% et%, respectivement, étaient des hommes, âge moyen ans, site de la maladie% et%, respectivement, avaient une tuberculose pulmonaire, et le statut VIH% et%, respectivement, étaient séropositifs Différences à certains égards Les personnes ayant une DST initiale à SLD étaient plus susceptibles d’avoir une tuberculose antérieure% vs%; P & lt; et la tuberculose multirésistante au début du traitement% vs%; P & lt; , et moins susceptibles d’être exposés à des drogues illicites% vs%; P & lt; Figure Vue largeTélécharger la diapositiveA, Sélection des cas avec un test de sensibilité initial à tout médicament de deuxième intention n = * Pourcentage calculé à partir du nombre indiqué dans la case B ci-dessus, Sélection de la population étudiée: médicaments injectables de deuxième intention C, Sélection de la population étudiée: fluoroquinolones Abréviations: AR, résistance acquise; DST, test de sensibilité aux médicaments; FLD, médicament de première intention; FQ, fluoroquinolone; MDR, résistance multidrogue; SLI, médicament injectable de deuxième intention View largeTélécharger slideA, Sélection des cas avec un test de sensibilité initial à un médicament de deuxième intention n = * Pourcentage calculé à partir du nombre indiqué dans la case B ci-dessus, Sélection de la population à l’étude: , Sélection de la population étudiée: fluoroquinolones Abréviations: AR, résistance acquise; DST, test de sensibilité aux médicaments; FLD, médicament de première intention; FQ, fluoroquinolone; MDR, résistance multidrogue; SLI, médicament injectable de seconde intention Les cas ayant des résultats de DST initiaux pour n’importe quel SLD, les cas avaient des résultats de DST initial et final aux SLI et les cas avaient des résultats de DST initial et final aux FQ Figure B et C Caractéristiques démographiques et cliniques des cas Les SLI et les AR aux FQ ont été décrits précédemment

SLI Analytic Group

Tableau Résistance initiale aux antituberculeux de première intention parmi les cas de tuberculose avec et sans résistance acquise aux médicaments de deuxième ligne, États-Unis, – Résistance initiale aux médicaments injectables de deuxième intention FLD Fluoroquinolones AR n = Non AR n = Résistance initiale au SLI n = AR n = Non AR n = Résistance initiale à FQ n = MDR%%%%%% Résistance EMB%%%%%% Non-MDR%%%%%% Influence INH et RIF%%%%%% Monoresistance INH% %%%%% Monorésistance RIF%%%%% Résistance EMB%%%%%% DST de première ligne manquante%% Résistance initiale au FLD Médicaments injectables de deuxième intention Fluoroquinolones AR n = Non AR n = Résistance initiale au SLI n = AR n = Non AR n = Résistance initiale à FQ n = MDR%%%%%% Résistance EMB%%%%%% Non-MDR%%%%%% INH et RIF sensibles%% %%%%%% INH monorésistance%%%%% RIF monorésistance%%%%%% EMB résistance%%%% manquant de première ligne de données DST%% sont présentés comme No% Abréviations: AR, la résistance acquise; DST, test de sensibilité aux médicaments; EMB, éthambutol; FLD, médicament de première intention; FQ, fluoroquinolones; INH, isoniazide; MDR, multirésistant aux médicaments; RIF, rifampicine; SLI, médicament injectable de seconde intention chez les personnes atteintes de RA,% est décédé pendant le traitement, comparé à% / avec résistance initiale et% / n’ayant pas acquis de résistance Parmi les cas du groupe SLI analytique,% avaient une tuberculose multirésistante au début du traitement. Tuberculose multirésistante à l’initiation du traitement qui ont acquis une résistance aux SLI,% sont morts pendant le traitement, vs% / parmi ceux avec MDR et résistance initiale à tout SLI et% / parmi les individus avec MDR qui n’ont pas acquis de résistance pendant le traitement Courbes de Meyer des cas avec et sans AR aux SLI pendant le traitement, ayant exclu les cas avec une résistance initiale aux SLIs Après des mois de traitement, la survie était significativement pire parmi les cas avec AR par rapport aux cas sans AR P = Figure ceux avec AR aux SLI qui sont morts pendant le traitement étaient mois IQR, – mois mois vs mois IQR, – mois parmi les individus sans AR à SL Est-ce qui est mort pendant le traitement? P = Figure Voir grandDownload slideSurvival pendant le traitement parmi les cas de tuberculose avec et sans résistance acquise aux médicaments injectables de deuxième intention, États-Unis, – Abréviation: AR, résistance acquiseFigure Voir grandDownload slideSurvival pendant le traitement parmi les cas de tuberculose avec et sans acquis résistance aux médicaments injectables de deuxième intention, États-Unis, – Abréviation: AR, résistance acquise Après contrôle de l’âge, le taux de mortalité était significativement plus élevé chez les cas d’AR à SLI après des mois de traitement aHR; % IC, – par rapport aux cas sans tableau AR Un taux de mortalité plus élevé était également associé à la consommation de drogues illicites aHR; % CI, -, statut VIH positif aHR,; % CI, -, tuberculose MDR au début du traitement aHR,; % CI, -, maladie extrapulmonaire aHR,; % CI, -, et directement observé aHR thérapie; % CI, – Tableau Résistance acquise aux médicaments injectables de deuxième intention et autres prédicteurs de Deatha Ratio de risque caractéristique% CI Taux rajusté selon l’âge% RA CI à SLI & lt; mo de traitement Oui – – Non Référence de référence AR à SLI & gt; mo de traitement Oui – – Non Référence Référence Groupe d’âge, y – – – – N / D N / A – Référence & gt; – Sexe Masculin – – Femelle Référence Référence Usage illicite Oui – – Non Référence Référence Statut VIH – – Non positif Référence Référence tuberculose multirésistante Oui – – Non Référence Référence Site de la maladie Toute extrapulmonaire – – Pulmonaire uniquement Référence Référence Schéma initial Toute SLD – – Pas de référence SLD Référence DOT Totalement auto-administré – – Directement observéb Référence Référence Caractéristique Ratio de risque% CI Ajusté selon l’âgeHardard% CI AR à SLI & lt; mo de traitement Oui – – Non Référence de référence AR à SLI & gt; mo de traitement Oui – – Non Référence Référence Groupe d’âge, y – – – – N / D N / A – Référence & gt; – Sexe Masculin – – Femelle Référence Référence Usage illicite Oui – – Non Référence Référence Statut VIH – – Non positif Référence Référence tuberculose multirésistante Oui – – Non Référence Référence Site de la maladie Toute extrapulmonaire – – Pulmonaire uniquement Référence Référence Schéma initial Toute SLD – – Pas de référence SLD Référence DOT Totalement auto-administré – – Directement observéb Référence Référence Abréviations: AR, résistance acquise; CI, intervalle de confiance; DOT, thérapie directement observée; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; MDR, multirésistante aux médicaments; N / A, pas disponible; SLD, médicament de deuxième intention; SLI, médicament injectable de deuxième intention Résultats reçus en utilisant les risques proportionnels de Cox, régressionb Inclure totalement directement observé et à la fois directement observé et auto-administré

Groupe analytique FQ

Parmi les cas avec DST initial à FQ,% ont rapporté une résistance à FQ Les résultats de DST initial et final aux FQ ont été rapportés dans les cas FQ groupe analytique Comparés aux cas avec seulement DST initial aux FQ, les cas dans le groupe analytique FQ étaient âge moyen plus âgé , années vs années; P & lt; et étaient plus susceptibles d’avoir le VIH% vs%; P & lt; et maladie pulmonaire% vs%; P & lt; ; % étaient des hommes vs%; P = Chez les individus ayant des DST initiaux à FQ,% sont morts pendant le traitement Figure Cf cas dans le groupe analytique FQ,% ont acquis une résistance à au moins FQ pendant le traitement, alors que% cas avaient une résistance initiale à FQ Figure C Parmi les cas avec AR à FQs Cinq personnes atteintes de tuberculose multirésistante ont également acquis une résistance à au moins SLI, c.-à-d. XDR tuberculose Moment médian de la collecte de l’échantillon d’expectoration à partir duquel la DST initiale a été obtenue le jour précédent le jour du début du traitement IQR, – à jours; La résistance initiale à tout médicament de première intention a été rapportée en% / cas avec RA chez les FQ vs% / chez les cas sans AR à la date du début du traitement. Tableau FQ Des individus avec AR à FQ,% sont morts pendant le traitement, comparés à% / avec résistance initiale et% / qui n’ont pas acquis de résistance. Quatre personnes ayant acquis la tuberculose XDR sont mortes pendant le traitement Parmi les cas dans le groupe analytique FQ, Tuberculose multirésistante au début du traitement Tableau Parmi les individus atteints de tuberculose multirésistante à l’initiation du traitement qui ont acquis une résistance aux FQ,% sont morts pendant le traitement, comparés à% / parmi ceux atteints de MDR et de résistance initiale aux FQs; et% / parmi ceux avec MDR à l’initiation du traitement qui n’ont pas acquis de résistance pendant le traitement Semblable au groupe SLI, la survie dans le groupe analytique FQ était significativement plus faible chez les cas avec AR par rapport aux cas sans AR P = Figure, à l’exclusion des cas avec Résistance à la FQ La durée médiane de la mort chez les personnes avec AR à FQ qui sont décédées pendant le traitement était mois IQR, – mois vs mois IQR, – mois parmi les personnes sans AR aux FQ qui sont morts pendant le traitement P = Figure Voir grandDownload slideSurvival pendant le traitement de la tuberculose Mots clés: cas avec et sans résistance acquise aux fluoroquinolones, Etats-Unis, – Abréviation: AR, résistance acquiseFigure View largeTélécharger lameSurvival pendant traitement chez les cas de tuberculose avec et sans résistance acquise aux fluoroquinolones, Etats-Unis, – Abréviation: AR, résistance acquiseDans le groupe analytique FQ, après ajustement en fonction de l’âge, les cas avec AR à FQ ont presque-multiplié la mortalité r mangé que les cas sans AR aux FQ aHR; % CI, -; Tableau Un taux de mortalité plus élevé dans ce groupe était également associé à la consommation de drogues illicites; % CI, -, statut VIH positif aHR,; % CI, -, tuberculose MDR au début du traitement aHR,; % CI, -, maladie extrapulmonaire aHR,; % CI, -, et directement observé aHR thérapie; % CI, – Tableau Résistance Acquise aux Fluoroquinolones et Autres Prédicteurs de Deatha Caractéristique Ratio de Risque% CI Ratio de Risque Ajusté à l’Âge% CI AR à FQ Oui – – Non Référence Référence Groupe d’âge, y – – – – N / A N / A – Référence & gt; – Sexe Masculin – – Femelle Référence Référence Usage illicite Oui – – Non Référence Référence Statut VIH Positif – – Non positif Référence Référence tuberculose multirésistante Oui – – Non Référence Référence Site de la maladie Toute extrapulmonaire – – Pulmonaire uniquement Référence Référence Schéma initial Tout SLD – – Pas de référence SLD Référence DOT Totalement auto-administré – – Directement observéb Référence Référence Caractéristique Rapport de risque% CI Taux de risque ajusté selon l’âge% CI AR à FQ Oui – – Non Référence Référence Groupe d’âge, y – – – – N / A N / A – Référence & gt; – Sexe Masculin – – Femelle Référence Référence Usage illicite Oui – – Non Référence Référence Statut VIH Positif – – Non positif Référence Référence tuberculose multirésistante Oui – – Non Référence Référence Site de la maladie Toute extrapulmonaire – – Pulmonaire uniquement Référence Référence Schéma initial Tout SLD – – Pas de référence SLD Référence DOT Totalement auto-administré – – Directement observéb Référence Référence Abréviations: AR, résistance acquise; CI, intervalle de confiance; DOT, thérapie directement observée; FQ, fluoroquinolone; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; MDR, multirésistante aux médicaments; N / A, pas disponible; SLD, deuxième ligne druga Résultats reçus en utilisant les risques proportionnels Cox de régressionb Inclure totalement directement observé et à la fois directement observé et auto-administré

DISCUSSION

Biologiquement, cela peut s’expliquer par le phénomène de chute et d’élévation fréquemment vécu par les patients qui reçoivent un traitement défaillant. C’est la période où la majorité des bacilles Les bacilles résistants aux médicaments continuent de proliférer, remplaçant éventuellement les bacilles sensibles aux médicaments comme population dominante. En outre, le délai de mort plus long chez les personnes qui contractent une AR peut être en partie artificiel, en ce sens que les patients qui meurent plus tôt avoir moins de temps pour que l’AR se développe et soit documenté Une mortalité plus élevée était significativement associée à l’AR aux SLD dans les deux groupes analytiques; elle était plus grande chez les personnes ayant une résistance acquise au moins à l’ISL et plus élevée chez les personnes ayant une résistance acquise à au moins FQ, comparativement à celles sans ART à notre connaissance, les données sont limitées sur les conséquences de l’AR sur les SLD pendant le traitement, Une méta-analyse récente de données individuelles sur les patients a évalué l’impact de la résistance initiale aux FQ et aux SLI sur les résultats des patients atteints de tuberculose multirésistante dans le monde Similaire à cette méta-analyse, nos résultats indiquent que le succès du traitement était moins probable chez les patients présentant une maladie plus avancée, une infection par le VIH ou un traitement antituberculeux initial comprenant des SLD ou recevant un traitement auto-administré. Le risque accru de décès chez les patients atteints d’une maladie extrapulmonaire peut refléter des formes sévères de la maladie ou une association avec le VIH. , en particulier chez les personnes dont le statut VIH est inconnu Plusieurs groupes de recherche ont signalé le développement de FQ-resist tuberculose XDR et tuberculose XDR pendant le traitement [,,], mais pas les conséquences de cette acquisition de résistance FQ exposition avant le diagnostic de la tuberculose a été associée à un risque accru de décès chez les patients tuberculeux déclarés dans l’état du Tennessee pendant – avait plusieurs limitations Aux États-Unis, la DST initiale pour les médicaments de première intention est effectuée de façon routinière, mais la DST pour les SLD et la DST finale ne sont effectuées que sur demande du médecin selon les indications cliniques et de laboratoire. Résultats de la DST ou de la DST pour les SLD Ces résultats peuvent donc ne pas être généralisables à tous les cas confirmés par des résultats positifs de culture, rapportés aux États-Unis pendant la période d’étude. et DST de suivi aux SLD sans résistance acquise aux SLD dans les deux groupes analytiques Figure B et C, cependant En outre, le génotypage de la tuberculose n’étant pas disponible pendant la plus grande partie de la période étudiée , nous n’avons pas été en mesure d’évaluer le risque d’infection mixte, de contamination croisée et de réinfection à la fois pharmacosensible et pharmacorésistante. souches Ainsi, il y avait un risque d’erreur de classification pour la RA; cependant, nous croyons que ce risque était minime, car la prévalence des infections mixtes et la probabilité de réinfection sont faibles aux États-Unis . En outre, certains tuberculeux initialement sujets aux SLD sont morts ou ont été perdus de vue avant la deuxième série. Ainsi, cette étude sous-estime le nombre réel de cas de résistance aux SLD acquise aux États-Unis, mais il est basé sur les données nationales les plus complètes actuellement disponibles. Enfin, seul le traitement initial est rapporté dans le NTSS, et important. Des changements de traitement, en particulier pour la tuberculose pharmacorésistante, sont susceptibles de se produire pendant le traitement. Nous n’avons pas non plus d’informations détaillées sur le traitement antituberculeux pour cette analyse Nous n’avons pas non plus pu estimer le lien entre risque de décès et effets secondaires de la tuberculose traitement parce que ces données n’étaient pas disponibles dans le NTSS Cependant, le CDC a prévu d’établir un MD Registre R / XDR de la tuberculose qui recueille des informations sur les schémas thérapeutiques, les effets indésirables liés au médicament et d’autres comorbidités dans le but d’approfondir cette question De plus, le nombre relativement faible de patients ne nous permet pas d’ajuster les estimations. En conclusion, la probabilité de décès pendant le traitement antituberculeux était significativement plus élevée dans les cas de tuberculose avec AR à SLD que dans les cas de résistance initiale aux mêmes médicaments et dans les cas sans résistance à ces médicaments, ce qui indique Nécessité d’une surveillance clinique plus vigilante et d’une répétition rapide des DST au cours du traitement Les prestataires doivent envisager la possibilité d’émergence d’AR aux SLD et surveiller les résultats des DST dans les cas présentant un risque accru d’AR à SLD, y compris les tuberculoses multirésistantes, VIH positif, ou maladie extrapulmonaire

Remarques

Avertissement Les opinions et opinions exprimées dans cet article sont celles des auteurs et ne représentent pas nécessairement une position officielle des Centres de Contrôle et de Prévention des Maladies CDCFinancement financier Ce travail a été soutenu par les conflits d’intérêts du CDCPotentiel Tous les auteurs: Aucun conflit potentiel d’intérêtTous Les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués

Sylvie

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