Prophylaxie antifongique associée à la diminution des taux de mortalité par induction et des ressources utilisées chez les enfants atteints de leucémie myéloïde aiguë débutant

Prophylaxie antifongique associée à la diminution des taux de mortalité par induction et des ressources utilisées chez les enfants atteints de leucémie myéloïde aiguë débutant

Contexte Les données sur l’efficacité comparative de la prophylaxie antifongique dans cette population sont limitées. Méthodologie Une cohorte de LAM pédiatrique a été assemblée à partir de la base de données du Système d’Information Sanitaire sur la Pédiatrie en utilisant les codes de la CIM et les données pharmacologiques Antifongique Les patients ont été suivis jusqu’à la fin de l’induction, la mort ou la perte de suivi Les analyses de régression de Cox ont comparé la mortalité par induction et les ressources utilisées entre les patients recevant et ne recevant pas de prophylaxie antifongique. ont pris en compte la variation des facteurs démographiques, la localisation des soins et la gravité de la maladie à la présentation. Résultats Quatre-vingt-onze patients atteints de LMA ont été identifiés; le taux de mortalité par induction était de% Dans le modèle de régression de Cox ajusté, les patients recevant un prophylaxie antifongique présentaient un risque diminué pour le risque de mortalité par induction [HR],; % intervalle de confiance [IC], – Les enfants recevant une prophylaxie ont été moins fréquemment exposés à un taux d’incidence de GRAM positif, [; % CI, – et antipseudomonaux β-lactamines HR,; % CI, -, avait moins de cultures de sang IRR; % CI, -, et avait moins de tomodensitométrie thoracique IRR; % CI, -Conclusions La prophylaxie antifongique chez les patients atteints de LAM pédiatrique était associée à une réduction des taux de mortalité par induction et des ressources de soins de soutien. Une investigation supplémentaire est nécessaire pour déterminer si la prophylaxie antifongique doit inclure une activité antimold

Les IFI sont une source importante de morbidité et de mortalité chez les enfants atteints de cancer La neutropénie prolongée est le facteur de risque le plus important d’IFI dans cette population de patients Les schémas chimiothérapeutiques pour la leucémie myéloïde aiguë entraînent généralement Les données issues des essais de groupes coopératifs pédiatriques rapportent des taux d ‘IFI par phase de chimiothérapie AML allant de% à% Les vrais taux d’ IFI dans cette population peuvent être sous – estimés. Les recommandations de pratique de neutropénie fébrile chez les adultes recommandent l’utilisation systématique de la prophylaxie par le fluconazole chez les patients adultes atteints de LMA. Le posaconazole devrait être envisagé si le taux de base d’une aspergillose invasive est ≥% . essais contrôlés randomisés multiples ECR chez des populations principalement En raison de l’efficacité du fluconazole par rapport au placebo et au posaconazole par rapport au fluconazole ou à l’itraconazole , les oncologues pédiatriques ont souvent extrapolé ces recommandations chez leurs patients atteints de LAM. Une récente étude a révélé que les oncologues pédiatriques prescrivent une prophylaxie antifongique. En outre, la section des soins de soutien de l’actuel essai de chimiothérapie AML du groupe d’oncologie pédiatrique AAML recommande une prophylaxie antifongique. Cependant, il existe encore peu de données comparatives pédiatriques spécifiques sur l’efficacité de la prophylaxie antifongique chez les enfants atteints de LMA. évaluer l’efficacité de la prophylaxie antifongique dans la réduction de la mortalité hospitalière En outre, nous avons évalué la fréquence des hémocultures, des expositions aux antibiotiques et des tomodensitogrammes thoraciques pendant la période d’induction.

Méthodes

Conception de l’étude et source de données

Nous avons effectué une étude rétrospective de cohorte de patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée dans des établissements pédiatriques qui fournissent des données au Système d’information sur la santé pédiatrique SISP La base de données SISP est une base de données pédiatrique comparative qui saisit les données des patients hospitalisés dans les hôpitaux pour enfants. États-Unis Ces établissements sont affiliés à l’Association des hôpitaux pour enfants Overland Park, Kansas et représentent les principales régions métropolitaines du pays. Les données PHIS comprennent les informations des patients hospitalisés, y compris la démographie et la classification internationale des maladies, la neuvième révision En outre, les hôpitaux soumettent des données pour des ressources spécifiques, par exemple les agents pharmaceutiques par jour de service hospitalier. Les patients se voient attribuer un identifiant unique dans la base de données PHIS qui est préservé pour les admissions ultérieures cancer du poumon. n L’association des hôpitaux pour enfants, le partenaire de traitement des données de Truven Health Analytics, Ann Arbor, Michigan et les hôpitaux participants Les données sont anonymisées au moment de la soumission et soumises à un certain nombre de vérifications de fiabilité et de validité. Codes de diagnostic de la CIM et renseignements raisonnables sur le patient, p. Ex. Poids à la naissance Les problèmes de qualité des données connus sont communiqués à tous les utilisateurs de données du SISP

Population étudiée

Cette cohorte a été constituée à partir de données hospitalo-spécifiques dans un processus qui a été précédemment décrit et validé. En résumé, toutes les premières admissions contenant un code de diagnostic ICD-décharge compatible avec AML XX-XX ont été identifiées. Enfin, un examen manuel approfondi des données de chimiothérapie a été effectué afin d’identifier les schémas chimiothérapeutiques compatibles avec l’induction AML. Aux fins de cette analyse, seuls les patients recevant une EMA ont été examinés. On a tenu compte de la chimiothérapie par la cytarabine, la daunorubicine et l’étoposide pour maintenir une population homogène en ce qui concerne la chimiothérapie et parce que le traitement d’induction avec ADE est le traitement le plus couramment administré aux patients atteints de LMA . les événements suivants sont survenus: décès d’un patient hospitalisé, perte de suivi ou nduction La période d’induction a été déterminée à l’aide de données d’exposition à la chimiothérapie. La chimiothérapie d’induction ADE typique comprend des cycles de chimiothérapie. Par conséquent, la date limite d’induction était le jour avant le début du troisième cycle de chimiothérapie.

Résultat

Le critère d’évaluation principal de cette étude était la mort hospitalière pendant l’induction déterminée à la fin de chaque hospitalisation. Les critères secondaires comprenaient les taux d’exposition antibactérienne, d’hémocultures et de tomodensitométrie thoracique. Le fardeau de l’exposition aux antibiotiques était représenté par le nombre de jours d’exposition. exposition à une catégorie spécifique d’antibiotiques par jours d’étude L’exposition aux antibiotiques a été envisagée dans les groupes suivants: agents gram-positifs à large spectre vancomycine, linézolide, daptomycine, quinupristine / dalfopristine et antipseudomonaux β-lactamines aztréonam, céfépime, ceftazidime, imipénème, Méropénem, ​​pipéracilline, pipéracilline-tazobactam, ticarcilline et ticarcilline-clavulanate La fréquence des hémocultures et des tomodensitogrammes thoraciques a également été rapportée par jour d’étude.

Exposition d’intérêt

L’exposition primaire était la prophylaxie antifongique avec l’un des agents suivants: fluconazole, voriconazole, posaconazole, itraconazole, anidulafungine, caspofungine, micafungine et amphotéricine B Il n’y a pas de moyen définitif de déterminer à partir de la source de données primaire l’indication d’un traitement antifongique administré, c.-à-d., prophylaxie ou thérapie empirique Les lignes directrices fondées sur les preuves recommandent que le traitement antifongique empirique commence le jour ou après l’antibiothérapie consécutive ou après des épisodes récurrents de fièvre nécessitant un traitement antibiotique antipseudomonien. Pour distinguer la prophylaxie antifongique de la thérapie empirique, nous avons utilisé paramètres définis a priori L’exposition antifongique devait se produire quelques jours après le début de la chimiothérapie d’induction, et les conditions suivantes doivent avoir été respectées: traitement antifongique initié au plus tard le troisième jour consécutif d’exposition aux antibiotiques antipseudomonaux; si l’antibiothérapie antipseudomonale a été arrêtée et remise en marche, le traitement antifongique doit avoir débuté le deuxième jour après la réinitiation de la thérapie antipseudomonale; absence d’un marqueur de substitution d’hémoculture pour la fièvre ordonnée le jour du traitement antifongique sans tenir compte des expositions concomitantes aux antibiotiques La thérapie à l’amphotéricine B n’était considérée comme prophylactique que tous les deux jours ou toutes les semaines. Les patients qui n’ont pas reçu de traitement antifongique ou ceux supposés avoir reçu un traitement antifongique empirique ont été étiquetés comme patients « sans prophylaxie » L’analyse finale était basée sur l’intention de traiter et donc toute personne recevant au moins un jour un agent antifongique prophylactique était considérée comme un patient prophylactique antifongique dans une subanalyse, prophylaxie antifongique a été sous-catégorisée comme prophylaxie « antimold » et « fluconazole seulement » Les patients recevant une prophylaxie au fluconazole comprenaient le groupe prophylactique fluconazole seul, alors que tous les autres agents antifongiques étaient inclus dans le groupe prophylaxie antimold

Covariables

Le sexe, l’âge, la race et le statut d’assurance ont été déterminés au moment de la première admission identifiée de chaque patient pour la LMA. L’âge en années a été considéré comme continu et catégorique à & lt; années, à & lt; années, à & lt; années, à & lt; années, et à & lt; années variable Les données PHIS catégorisent la race comme suit: blanc, noir, asiatique, amérindien, autre, et manquant Statut d’assurance inclut privé, gouvernement ie, Medicare / Medicaid, paiement personnel, autre et inconnu Pour les statistiques descriptives, ces catégories ont été préservées ; pour les modèles multivariés, la race était regroupée en blanc, non blanc et autre, et l’assurance était regroupée en privé, gouvernemental et autre. L’hôpital où les patients recevaient leurs soins était également documenté. état de maladie grave comme décrit précédemment Les patients ont été étiquetés comme présentant dans un état gravement malade s’ils ont reçu de telles ressources dans les premiers jours d’hospitalisation de leur admission d’index

Modèle de score de propension

Lors de l’évaluation de l’impact de la prophylaxie antifongique, il y avait un risque de confusion par indication, de sorte que les médecins pourraient être plus enclins à initier une prophylaxie chez les patients gravement malades lors d’une présentation AML. traitement antifongique empirique précoce et donc non admissible à la prophylaxie La confusion par centre auquel le patient a été admis était également préoccupante, car les centres qui utilisent couramment la prophylaxie antifongique peuvent avoir augmenté ou diminué les taux de mortalité AML au départ en fonction d’autres facteurs. un score a été établi à partir d’un modèle de régression logistique multivariable pour prédire la probabilité de recevoir une prophylaxie antifongique. Les critères suivants ont été inclus dans le modèle de score de propension: âge, sexe, race, état d’assurance, site hospitalier et patient gravement malade. ou deuxième jour de l’admission AML indice

Analyses statistiques

Un modèle de risques proportionnels de Cox a été réalisé pour comparer le temps de mort au cours de la période d’induction entre les patients recevant vs ceux ne recevant pas de prophylaxie antifongique. Le score de propension était L’hypothèse des risques proportionnels de Cox a été évaluée graphiquement à l’aide de diagrammes log-logiques. Les résultats des modèles de Cox ont été résumés comme des rapports de risque. Des modèles de régression de Poisson ont été utilisés pour établir et comparer Les taux d’expositions antibactériennes, d’hémocultures et de tomodensitométrie thoracique entre les groupes d’exposition Les quintiles de score de propension ont été utilisés dans chacun des modèles de Poisson pour tenir compte des variations de base. L’ajustement de Pearson a été appliqué pour tenir compte de la surdispersion potentielle. Les scores de propension IRRsA ont également été établis pour prédire la probabilité qu’un patient reçoive du fluconazole par rapport à une prophylaxie antimoldenne chez des patients ayant reçu une prophylaxie antifongique. Des risques proportionnels de Cox et des modèles de régression de Poisson ont été utilisés pour comparer la mortalité et l’utilisation des ressources. , en ajustant le score de propension En raison d’une plus petite taille d’échantillon dans cette sous-analyse, le site hospitalier n’a pas pu être inclus comme covariable dans le modèle de score de propension. niveau et niveau hospitalier en incluant le pourcentage de patients recevant chaque type de prophylaxie antifongique dans un hôpital comme covariable au niveau hospitalier dans les modèles Cox et Poisson L’organisation des données et les analyses ont été effectuées en utilisant le logiciel SAS, version Cary, Caroline du Nord

Surveillance des sujets humains

La conduite de cette étude a été approuvée par la Child Healthcare Association et a reçu un statut d’exemption par le Comité pour la protection des sujets humains à l’Hôpital pour enfants de Philadelphie

RÉSULTATS

Entre janvier et mars, les patients atteints d’AML débutant dans les hôpitaux pour enfants ont été identifiés comme ayant reçu une chimiothérapie d’induction ADE. Un établissement n’avait pas de données de facturation pour les hémocultures et la définition d’exposition antifongique prophylactique n’a donc pas pu être appliquée. exclu, laissant les patients pour l’analyse finale La durée médiane de la période d’induction était de jours IQR, – jours; patients% sont décédés pendant cette période Plus de la moitié de la cohorte a reçu une prophylaxie antifongique Chez les patients recevant une prophylaxie, le fluconazole était le plus fréquent%; Les patients qui ont reçu une prophylaxie antifongique étaient similaires à ceux qui ne recevaient pas de prophylaxie en ce qui concerne l’âge, la race, le sexe et le type d’assurance. Les patients recevant une prophylaxie antifongique ont reçu une prophylaxie antifongique. significativement moins probable% vs%; P = être considéré gravement malade durant les premiers jours d’hospitalisation de son admission à l’AML indexée

Tableau Comparaison des données démographiques et de l’état de maladie grave à la leucémie myéloïde aiguë initiale Présentation entre ceux qui reçoivent et ceux qui ne reçoivent pas prophylaxie antifongique Caractéristique Tous les patients N = pas de prophylaxie n = Prophylaxie n = P Valeur Non% Non% Non% Âge au début de la chimiothérapie & lt; y à & lt; y à & lt; y à & lt; y à & lt; Sexe Sexe Féminin Race Blanc Noir Asiatique / Insulaire du Pacifique Amérindien Autre Inconnu Assurance au début de la chimiothérapie Gouvernement privé Paiement personnel Autre Gravement malade au moment de la présentation de la LMA Oui Non Caractéristique Tous les patients N = Non Prophylaxie n = Prophylaxie n = P Valeur Non % No% No% Âge au début de la chimiothérapie & lt; y à & lt; y à & lt; y à & lt; y à & lt; Sexe Sexe Féminin Race Blanc Noir Asiatique / Insulaire du Pacifique Amérindien Autre Inconnu Assurance au début de la chimiothérapie Gouvernement privé Paiement personnel Autre Gravement malade au moment de la présentation AML Oui Non Abréviation: LMA, leucémie myéloïde aiguëVoir LargeTable affiche la distribution des patients recevant et La distribution entre les quintiles varie selon les groupes d’étude, mais il existe un chevauchement suffisant des patients dans chaque quintile entre les groupes d’étude pour permettre l’inclusion du score de propension comme variable catégorique dans le modèle final Dans chaque quintile du score de propension, le basel Les covariables sont également distribuées Les tests de Cochran-Mantel-Haenszel ne suggèrent aucune association significative des covariables avec la stratification des groupes d’étude sur les quintiles de score de propension P = pour l’âge; P = pour le sexe; P = pour la course; P = pour l’assurance; P = pour état de maladie grave; P = pour le site de l’hôpital

Tableau Répartition des patients recevant et ne recevant pas de prophylaxie antifongique à travers les quintiles de propension à recevoir la prophylaxie antifongique Propensité Scorea Quintile Pas de prophylaxie, Non% Prophylaxie, Non% Propension totale Scorea Quintile Pas de prophylaxie, Non% Prophylaxie, Non% Total a Prévision par âge, sexe LargeTable compare le taux de mortalité par induction et la variation des ressources spécifiques utilisées pendant la période d’induction entre ceux qui reçoivent et ceux qui ne reçoivent pas de prophylaxie antifongique. ajustement pour le score de propension, les patients recevant un type de prophylaxie antifongique étaient à un risque significativement diminué de mortalité induite ajustée mortalité,; % intervalle de confiance [IC], – Les patients recevant une prophylaxie antifongique avaient une exposition réduite aux antibiotiques Gram positif à large spectre et aux antibiotiques β-lactam antipseudomonaux par jours d’étude et avaient moins de cultures de sang et de tomodensitométrie thoracique effectuées par jours d’étude

Tableau Comparaison des taux de mortalité par induction et de l’utilisation des ressources entre ceux recevant la prophylaxie et ceux qui ne reçoivent pas de prophylaxie Ressource non Prophylaxie antifongique Prophylaxie antifongique IRR non ajusté% CI IR corrigé% CI Décès pendant l’induction, Non% a – a – Ressources spécifiques, jours exposés par jours d’étude Large couverture gram-positiveb – – β-lactame anti-Pseudomonas coveragec – – hémoculture – – TDM thoracique – – Ressource non Prophylaxie antifongique Prophylaxie antifongique IRR non ajusté% CI IRR ajusté% CI Décès pendant l’induction, Non% a – a – Spécifique ressources, jours exposés par jours d’étude Large couverture gram-positiveb – – β-lactame anti-Pseudomonas coveragec – – hémoculture – – TDM thoracique – – Abréviations: CT, tomodensitométrie; IRR, ratio de taux d’incidencea Les valeurs indiquées sont des ratios de risque; ajusté en utilisant le score de propensionb Inclut vancomycine, linézolide, daptomycine et quinupristine / dalfopristinc Comprend ceftazidime, céfépime, pipéracilline / tazobactam, ticarcilline / clavulanate, méropénem, ​​imipénème et aztréonamView Dans une analyse par sous-ensemble, les patients exposés à la prophylaxie antimold ont été comparés à ceux recevant fluconazole Après l’inclusion du score de propension et en ajustant la variation du choix de la prophylaxie antifongique par l’hôpital, aucune différence de mortalité induite entre ces sous-groupes n’a pu être identifiée. Il n’y avait pas non plus de différence statistiquement significative dans l’utilisation des antibiotiques gram positif, antipseudomonaux les agents β-lactamines, les ordonnances d’hémocultures et les ordonnances de tomodensitométrie thoracique

Comparaison des taux de mortalité par induction et de l’utilisation des ressources entre ceux recevant la prophylaxie antimold et ceux recevant la prophylaxie par le fluconazole Prophylaxie par antimold n = Prophylaxie par le fluconazole n = IRR non ajusté% IR corrigé IR% IC pendant l’induction, Non% a – a – Ressources spécifiques, jours exposés par jours d’étude Large couverture gram-positiveb – – β-lactame anti-Pseudomonas coveragec – – hémoculture – – TDM thoracique – – Resource Prophylaxie antimold n = prophylaxie au fluconazole n = IRR non ajusté% CI IRR ajusté% IC Décès au cours de l’induction, Non% a – a – Ressources spécifiques, jours exposés par jours d’étude Large couverture gram-positiveb – – β-lactam anti-Pseudomonas coveragec – – Hémoculture – – TDM thoracique – – Abréviations: CT, tomodensitométrie; IRR, ratio de taux d’incidencea Les valeurs indiquées sont des ratios de risque; ajusté en utilisant le score de propension et l’utilisation moyenne du type de prophylaxie par hospitalb Comprend la vancomycine, le linézolide, la daptomycine et la quinupristine / dalfopristinc Comprend la ceftazidime, le céfépime, la pipéracilline / tazobactam, la ticarcilline / clavulanate, le méropénem, ​​l’imipénème et l’aztréonam

DISCUSSION

Comme notre ensemble de données comprenait des données sur les ressources, cette cohorte représentait également une occasion d’étudier l’impact de la prophylaxie antifongique par rapport à l’utilisation des ressources. Nous avons constaté que les patients recevant une prophylaxie antifongique avaient réduction de l’exposition aux agents antimicrobiens à large spectre, prélèvement d’hémocultures moins fréquent et commandes moins fréquentes de tomodensitométrie thoracique Il est difficile de savoir dans quelle mesure ces réductions peuvent être attribuées à la prophylaxie antifongique. Les patients recevant une prophylaxie antifongique sont moins gravement atteints. à la ligne de base% vs%; Cependant, ce déséquilibre dans la sévérité de la maladie à la présentation a été pris en compte dans les quintiles du modèle de score de propension. Il est également possible que les patients recevant une prophylaxie antifongique soient moins susceptibles de recevoir des antibiotiques et de mourir. Des données suggèrent que ce n’est pas le cas Dans une enquête auprès des institutions membres du Groupe d’oncologie infantile, Lehrnbecher et al. ont constaté que% des centres utilisaient des antifongiques. mais il est raisonnable de conclure qu’une partie de la réduction de la mortalité et des ressources était attribuable à la prophylaxie antifongique. En outre, l’instauration d’une prophylaxie antifongique peut réduire indirectement les toxicités inhérentes à l’exposition à -spectrum agents antibiotiques et à son tour réduire il Bien que nos données soutiennent les avantages de la prophylaxie antifongique, il n’est pas clair si la prophylaxie antimold est supérieure à la prophylaxie sans couverture antimilitante Cornely et al ont identifié une réduction des événements IFI et de la mortalité chez les patients adultes atteints de LMA recevant du posaconazole comparé au fluconazole ou à l’itraconazole Leurs résultats soutiennent la supériorité de la prophylaxie antimoldenne chez les adultes atteints de LMA mais ne peuvent pas être généralisés aux enfants Dans une tentative pour répondre à cette question, nous avons exploré l’impact de la prophylaxie antimold contre la prophylaxie par le fluconazole dans le sous-groupe de patients. Cependant, le nombre de patients dans notre cohorte sur la prophylaxie antimold était faible et le nombre d’événements mortels faible, résultant en des intervalles de confiance larges et limités. pouvoir de détecter un avantage potentiel d’un Tout d’abord, l’identification des patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée pour cette cohorte a été faite de manière rétrospective en utilisant le code de la CIM et les données pharmaceutiques plutôt que les résultats de pathologie. une sensibilité élevée et une valeur prédictive positive de ce processus pour identifier les patients AML, limitant cette préoccupation Deuxièmement, une mauvaise classification du statut prophylactique antifongique peut avoir eu lieu Pour minimiser cela, nous avons utilisé une définition conservatrice pour désigner la thérapie antifongique comme prophylaxie. capable de mesurer l’impact d’autres interventions de soins de soutien Plus particulièrement, nous n’avons pas réussi à opérationnaliser un processus d’identification de la prophylaxie antibactérienne Cependant, comme indiqué précédemment, l’administration de prophylaxie antibactérienne aux enfants atteints de LMA n’est pas courante dans les établissements pédiatriques Quatrièmement, bien qu’un score de propension avait l’habitude de Enfin, la base de données PHIS manque de données microbiologiques et, par conséquent, un résultat IFI microbiologiquement défini n’a pas pu être évalué. Néanmoins, l’identification d’une réduction de la mortalité par induction est convaincante même en l’absence de résultats IFI. L’absence de données pédiatriques comparatives prospectives sur l’efficacité de la prophylaxie antifongique a été soulignée dans les études antérieures Cependant, en raison du risque accru d’IFI chez les patients atteints de LAM pédiatrique et connaissant les données d’ECR chez l’adulte, une forme de prophylaxie antifongique a souvent été recommandée. Ces recommandations font qu’il est improbable que de futurs essais contrôlés comparant la prophylaxie antifongique au placebo ou à l’absence de prophylaxie soient effectués. Par conséquent, des études observationnelles comme celle-ci sont le seul mécanisme permettant de mesurer l’impact de la prophylaxie antifongique.À l’heure actuelle, le groupe d’oncologie pédiatrique recrute des patients dans un essai randomisé comparant la caspofungine à la prophylaxie par le fluconazole pour réduire les essais cliniques éprouvés ou probables sur les IFI. NCT Ces essais contrôlent l’antifongique optimal. thérapie prophylactique

Remarques

Soutien financier Ce travail a été soutenu par les instituts nationaux de la santé RCA à RA et le ministère slovène des sciences J-to M KPotentiel conflits d’intérêts BTF reçoit actuellement un financement de recherche de Pfizer Pharmaceuticals TZ a fait du travail de consultation pour Merck, Pfizer, Astellas et Cubist BTF et TZ sont membres du comité d’étude pour l’essai actuel du groupe d’oncologie infantile comparant la caspofungine au fluconazole prophylaxie NCT, pour lequel Merck Pharmaceuticals fournit la caspofungine Tous les autres auteurs rapportent aucun conflit potentielTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de Intérêts Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués

Sylvie

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