Les Rickettsies et les Rickettsies: l’état actuel des connaissances

Les Rickettsies et les Rickettsies: l’état actuel des connaissances

De nouveaux agents pathogènes de rickettsies ont été découverts, et des rickettsies de pathogénicité indéterminée de longue date ont provoqué des maladies. La maladie de Rickettsia slovaca présente des manifestations cliniques uniques, y compris une lymphadénopathie importante sans fièvre et une éruption. Les génomes des Rickettsia sont hautement conservés. Un petit génome qui repose sur la cellule hôte pour de nombreuses fonctions biosynthétiques Les progrès dans l’évaluation de la pathogenèse de la maladie rickettsienne comprennent l’identification des adhésines rickettsies, un récepteur cellulaire hôte, des éléments de signalisation associés à l’entrée des rickettsies par phagocytose induite, des enzymes rickettsies , et hôte propagation de rickettsies cellulaires à base d’actine La perturbation des jonctions adhérentes des cellules endothéliales infectées joue probablement un rôle dans le mécanisme physiopathologique critique: augmentation de la perméabilité microvasculaire Production d’espèces réactives de l’oxygène par des lésions de l’endothélium infecté ces cellules Cependant, la coagulation intravasculaire disséminée se produit rarement L’immunité est médiée par des espèces réactives d’azote et d’oxygène rickettsicides activées par les cytokines et par la clairance des rickettsies par des cellules T CD cytotoxiques

Confrontation taxonomique

une nouvelle divergence du gène rrs de% diffère nettement du seuil de divergence génétique, c’est-à-dire une divergence du gène rrs de% des variants d’autres bactéries avec une pression sélective évolutionnaire similaire dans un mode de vie obligatoirement intracellulaire impliquant un hôte arthropode ie , Orientia tsutsugamushi, Coxiella burnetii et Ehrlichia chaffeensis Notons que des organismes tels que R conorii, R sibirica, R africae et R parkeri pourraient être considérés comme des souches ou sous-espèces s’ils étaient nouvellement identifiés dans d’autres genres. L’inertie de l’histoire et des habitudes justifierait la préservation de la taxonomie actuelle et établirait un moratoire contre l’utilisation des critères proposés pour établir des dizaines de nouvelles espèces. La motivation des «splitters génomiques» semble être basée sur l’expérience gratifiante de baptiser plus d’organismes avec des noms créatifs plutôt que d’utiliser des critères taxonomiques compatibles avec autres organismes similaires vers le but de l’utilité scientifique Tous critères pour déterminer Les espèces procaryotes sont arbitraires et il existe un accord quasi universel selon lequel un schéma taxinomique n’est justifié que s’il sert un objectif scientifique utile lire plus. Certains critères provisoires concernent des manifestations cliniques putatives et uniques et des facteurs épidémiologiques. En réalité, les manifestations cliniques de la plupart des rickettsioses constituent un continuum. En effet, même lorsque la proportion de patients avec une escarre est considérée comme une caractéristique clinique, l’incidence varie pour les patients infectés par la même souche dans différentes zones géographiques, par exemple, R Conorii souche israélienne au Portugal, où les escarres sont fréquemment détectées, et celle en Israël, où les escarres sont rarement identifiées. Ce dernier exemple suggère que ni la géographie ni les manifestations cliniques inconsistantes ne définissent la taxonomie de l’agent microbien La souche R sibirica mongolotimonae, qui a été trouvée sur les continents, est un autre exemple Le nom « l rickettsiose associée à la yphalite « a été proposée pour la maladie causée par cette souche, malgré le fait que la lymphangite est observée seulement dans% des cas et a été décrite chez des patients infectés par d’autres espèces de Rickettsia En général, les syndromes de rickettsiose similaires Ceux qui ont des caractéristiques distinctives comprennent les infections provoquées par R slovaca et R africae lymphadénopathie à tiques TIBOLA et la nécrose-eschar-lymphadénopathie à Dermacentor DEBONEL sont des noms descriptifs des maladies de l’infection à R slovaca , une maladie qui survient en Europe pendant l’hiver. fréquemment attacher au cuir chevelu occipital, où, – jours plus tard, une escarre apparaît en association avec lymphadénopathie cervicale douloureuse Fièvre et éruption sont rarement présents Alopécie au site escarre dans% des cas et asthénie persistante peut se produire même après traitement antirickettsial Ce syndrome est nouveau Parmi les maladies des rickettsies, la fièvre des morsures de tiques africaines Elle diffère de la plupart des autres rickettsioses de sévérité légère à modérée en ce qu’elle produit une lymphadénopathie régionale douloureuse, des escarres multiples, une myalgie nucale et, à l’occasion, une forme rare et parfois rare de rickettsiose. Éruption vésiculeuse Comme on pouvait s’y attendre, la maladie associée à l’agent R parkeri est similaire R parkeri et R slovaca sont des exemples de rickettsies qui, pendant des décennies, étaient présumées non pathogènes ou d’une pathogénicité indéterminée. Aux États-Unis, peu de spécialistes des maladies infectieuses ont concentré leur attention sur les maladies à rickettsies. L’isolement des rickettsies chez les patients et les études cliniques prospectives sont rarement possibles. Maladies causées par des agents pathogènes tels que le R felis, très répandu, dont la e maladie chez les humains il y a plus d’une décennie, et R parkeri, qui a été découvert & gt; Il y a encore quelques années, les profils épidémiologiques des rickettsioses ne sont pas encore connus. L’apparition de la rickettsiose pour fièvre pourprée due à Rickettsii en Argentine fait partie des nouveaux développements; la réémergence de la rickettsiose pourprée due à Rickettsii au Brésil, en Colombie et aux États-Unis; identification d’autres espèces de Rickettsia dans les tiques en Amérique du Sud et au Mexique; une épidémie de fièvre pourprée des montagnes Rocheuses en Arizona, transmise pour la première fois aux États-Unis par les tiques de Rhipicephalus sanguineus; des épidémies de typhus à poux au Burundi, en Russie, au Pérou et en Algérie; et la réapparition du typhus de brousse Une carte des maladies infectieuses émergentes qui ne comportait aucune mention de rickettsioses a conduit l’ECS à créer une carte contenant uniquement des rickettsies. Des rapports de certaines rickettsies, par exemple, Helvetica en tant que pathogènes humains. basé sur des données non concluantes

Figure Vue largeDownload slideLes plus importantes maladies infectieuses émergentes et menaces bioterroristes émergentes dans le monde Sur la base de critères d’infectiosité des aérosols à faible dose, de taux élevé de létalité, de taux élevé de maladies et d’infections asymptomatiques, de disponibilité dans la nature et de Rickettsia rickettsii et Rickettsia prowazekii devraient être des agents de la catégorie A, et Rickettsia typhi et Rickettsia conorii des agents de la catégorie B RMSF, fièvre pourprée des montagnes RocheusesFigure Voir grandTélécharger les plus importantes maladies infectieuses émergentes et menaces de bioterrorisme à travers le monde Sur la base des critères d’infectiosité des aérosols à faible dose, de taux élevé de létalité, de taux élevé de maladies par infection asymptomatique, de disponibilité dans la nature et de potentiel de génie génétique de résistance complète aux antibiotiques, Rickettsia rickettsii et Rickettsia prowazekii agents de catégorie A, et Rickettsia typhi et Rickettsia conorii agents de catégorie B RMSF, Rocky Mountain fièvre pourprée

Contributions du séquençage du génome à la compréhension de Rickettsiae

Les génomes des rickettsies sont hautement conservés, avec une synténie et un contenu génétique similaires Leurs petits génomes résultent de la désintégration des gènes, avec de nombreux pseudogènes et une forte proportion d’ADN non codant. Leur niche cytosolique riche en nutriments, acides aminés et nucléotides , a permis aux rickettsies de se débarrasser des gènes codant des enzymes pour le métabolisme du sucre et pour la synthèse des lipides, des nucléotides et des acides aminés, une des causes les plus probables de notre incapacité à les cultiver en milieu acellulaire. avec des domaines, une séquence leader qui médie le transport à travers la membrane cellulaire, une séquence passager, et une séquence de transport qui est insérée comme un baril dans l’enveloppe externe pour transporter la séquence passager vers la surface externe de la paroi cellulaire. , la protéine de la membrane externe Omp A est présente uniquement chez les rickettsies du groupe de la fièvre pourprée, et OmpB est présent dans tous les cas. Sca, Sca et Sca existent en tant que gènes séparés interrompus en – cadres de lecture ouverts dans au moins Rickettsia espèces Sca, qui partage la similarité de séquence, n’est pas un autotransporteur, car il manque le domaine de transport

Interactions entre Rickettsia et la cellule hôte

Rickettsies obligatoirement intracellulaires s’attacher au récepteur cellulaire hôte Ku au moyen de la protéine de surface la plus abondante, OmpB figure Rickettsiae groupe de fièvre tachetée utilisent également OmpA comme une adhésine Adhésion de OmpB à la protéine membranaire Ku entraîne le recrutement de molécules Ku supplémentaires L’Ubiquitine ligase est également recrutée au futur site d’entrée du rickettsiose où Ku est ubiquitinée, et les événements de transduction du signal conduisent au recrutement d’Arp / complexe Cdc une petite guanidine triphosphatase, protéine tyrosine kinase, phosphoinositide -kinase et kinases Src activent Arp /, entraînant la phagocytose des rickettsies attachées résultant d’un mécanisme de fermeture à glissière impliquant l’altération de l’actine cytosquelettique au site d’entrée Une autre protéine rickettsienne-RickA, exprimée sur la surface de rickettsies-active Arp /, qui initie la polymérisation de l’actine de la cellule hôte Les filaments de l’actine poussent la rickettsie o la surface de la cellule hôte, où la membrane cellulaire hôte est déformée vers l’extérieur et s’invagine dans la cellule adjacente La perturbation des deux membranes cellulaires permet aux rickettsies d’entrer dans la cellule adjacente sans être exposée à l’environnement extracellulaire Certaines rickettsies sortent par la surface luminale de les vaisseaux sanguins dans la circulation sanguine Typhus rickettsiae ne stimulent pas la mobilité à base d’actine, et ils s’accumulent en quantités massives intracellulairement jusqu’à ce que la cellule endothéliale éclate, libérant des rickettsies dans le sang

Vue de la figure grandDownload slide Groupe de fièvre localisée interaction rickettsie-cellules endothéliales, fixation de rickettsies via des adhésines, par exemple, de la protéine B de la membrane externe à des récepteurs cellulaires hôtes, par exemple Ku; , le recrutement de plus de récepteurs Ku et leur ubiquitination par l’ubiquitine ligase; , la transduction du signal menant au réarrangement et à l’engloutissement de l’actine; , rickettsies dans l’endosome cytoplasmique; , les enzymes de rickettsiose phospholipase D et tlyC lysent la membrane vacuolaire, permettant l’échappement rickettsial dans le cytosol; , réplication par fission binaire alimentée par des blocs de construction de cellules hôtes; , rickettsie RickA activation de Arp / conduit à l’hôte de la mobilité à base d’actine, avec l’entrée dans une libération de filopodium et extracellulaire; et, la propagation de cellule à cellule, ou l’invagination dans le noyau de cellules endothéliales N suivie par l’entrée dans le nucléoplasme Illustré par Aaron Medina-SanchezFigure Voir grandTélécharger DiapositiveDivertissement groupe de fièvre rickettsia-endothéliale interaction, Attachement de rickettsies via adhésines par exemple, protéines de la membrane externe B aux récepteurs cellulaires hôtes, par exemple Ku; , le recrutement de plus de récepteurs Ku et leur ubiquitination par l’ubiquitine ligase; , la transduction du signal menant au réarrangement et à l’engloutissement de l’actine; , rickettsies dans l’endosome cytoplasmique; , les enzymes de rickettsiose phospholipase D et tlyC lysent la membrane vacuolaire, permettant l’échappement rickettsial dans le cytosol; , réplication par fission binaire alimentée par des blocs de construction de cellules hôtes; , rickettsie RickA activation de Arp / conduit à l’hôte de la mobilité à base d’actine, avec l’entrée dans une libération de filopodium et extracellulaire; et, propagation de cellule à cellule, ou invagination dans le noyau de cellules endothéliales N suivie par l’entrée dans le nucléoplasme Illustré par Aaron Medina-SanchezPour entrer dans le cytosol de la cellule hôte où nutriments, adénosine triphosphate, acides aminés et nucléotides sont disponibles pour croissance et pour éviter la fusion phagolysosomale et la mort, les rickettsies doivent s’échapper du phagosome Rickettsiae sécrète la phospholipase D et l’hémolysine C, qui perturbent la membrane phagosomale et permettent l’échappement rapide des rickettsies

Mécanismes pathogènes Rickettsia

L’effet pathophysiologique majeur des infections rickettsiennes est une augmentation de la perméabilité microvasculaire due à la rupture des jonctions adhérentes entre les cellules endothéliales infectées, au développement des interstices, à la formation de fibres de stress et à la transformation des cellules endothéliales en polygones. hypothèse sur le mécanisme de lésion des cellules endothéliales infectées par des rickettsies concerne le stress oxydatif Les cellules endothéliales infectées par le rickettsiae du groupe fièvre pourprée produisent in vitro des espèces réactives de l’oxygène qui causent des dommages peroxydatifs lipidiques aux membranes cellulaires hôtes Il existe des preuves que l’infection rickettsienne provoque un stress oxydatif expérimentalement animaux infectés , mais la mesure dans laquelle ce mécanisme explique les résultats pathologiques des rickettsioses du groupe de la fièvre pourprée et la possibilité d’autres mécanismes pathogènes, tels que les effets des cytokines, d’autres médiateurs ou des cellules T cytotoxiques, reste indéterminée. L’activation des cellules endothéliales active le facteur nucléaire κB, qui inhibe l’apoptose et induit la production de cytokines pro-inflammatoires L’endothélium infecté par les Rickettsia produit une protéine chimio-attractrice IL-, IL- et monocytaire Retard de la mort cellulaire endothéliale permettant une croissance intracellulaire rickettsienne découverte de nouveaux principes généraux de pathobiologie et immunobiologie est une étude in vitro des effets de l’infection rickettsienne sur les cellules endothéliales primaires des organes pertinents en présence de composants cellulaires du sang et des forces de cisaillement physiologiques de flux et avec des modèles in vivo appropriésRapports de cas de rickettsioses souvent prétendre, sans autre preuve que la thrombocytopénie, que le patient avait disséminé la coagulation intravasculaire. Des séries de cas basées sur de tels rapports soumis aux agences de santé publique et d’autres rapports basés sur des examens rétrospectifs des dossiers médicaux manquant d’études de coagulation suffisantes ont perpétué Le mythe de la coagulation intravasculaire disséminée chez une partie importante des patients atteints de rickettsiose sévère L’analyse soigneuse de ces données révèle que la coagulation intravasculaire disséminée ne se produit que rarement chez les personnes atteintes de rickettsiose Les patients atteints de fièvre pourprée et de fièvre pourprée développent un état procoagulant. résultant d’une lésion endothéliale disséminée induite par les rickettsies, libération de facteurs procoagulants et activation de la cascade de coagulation avec génération de thrombine, activation plaquettaire, augmentation des facteurs fibrinolytiques et consommation d’anticoagulants naturels. Le résultat est un état remarquablement homéostatique, compte tenu de l’étendue de la lésions endothéliales: les hémorragies potentiellement mortelles et les thromboses vaso-occlusives conduisant à des infarctus ne se produisent pas souvent, même dans les cas de rickettsioses mortelles. Bien que les complications hémorragiques et thrombotiques soient rares, la présence de thrombine pourrait jouer un rôle dans l’augmentation du perméabilisme vasculaire. Des investigations in vitro du système de coagulation dans un modèle murin de rickettsiose létale pourpre ont révélé une lésion endothéliale multifocale sévère, une génération accrue de thrombine, une diminution du taux de facteur VII, une augmentation de l’activité procoagulante du facteur V Les souris présentant une infection sublétale ont manifesté une réaction en phase aiguë, par exemple une augmentation du taux de fibrinogène plasmatique et une libération de contenu de cellules endothéliales, par exemple le facteur de von Willebrand, mais une diminution de l’activité du plasminogène. sans activation apparente du système de coagulation en présence d’une inhibition marquée de la fibrinolyse entraînée par les cellules endothéliales Aucune infection létale ou sublétale n’entraînant de thrombose pathologique incontrôlée ou de consommation de facteurs de coagulation

Mécanismes d’immunité à Rickettsiae

Les études d’excellents modèles murins de la fièvre pourprée et des rickettsioses du groupe typhique ont identifié de nouveaux mécanismes d’immunité, y compris l’activation par les cytokines du contrôle bactéricide des cellules endothéliales de l’infection intracellulaire et le rôle Les cellules endothéliales murines activées par l’IFN-γ et le TNF-α produisent de l’oxyde nitrique rickettsicide par l’intermédiaire de l’oxyde nitrique synthétase inductible Au début des infections rickettsiennes, les cellules tueuses naturelles sont activées et inhibent la croissance des rickettsies en association avec la production d’IFN- La clairance des rickettsies nécessite des cellules T CD cytotoxiques, qui éliminent les cellules endothéliales infectées en induisant une apoptose dépendante, au moins en partie, d’un mécanisme médullaire perforant. Les anticorps anti-rickettsies OmpA et OmpB, mais pas le lipopolysaccharide rickettsial, protègent contre la réinfection [ ,] Cependant, les anticorps Les anticorps ne jouent donc pas un rôle important dans l’immunité lors de la première exposition à une rickettsie pathogène. Les cellules CD et CD T immunitaires contribuent à l’immunité protectrice, et homing des lymphocytes et des macrophages à des foyers d’infection dans la microcirculation est associée à la clairance des rickettsies Expression des chimiokines CXCL Mig, CXCL IP-, et CXCL fractalkine dans les cellules endothéliales murines infectées par les rickettsies et de CXCL et CXCL dans l’endothélium cérébral Les cellules des patients atteints de fièvre pourprée des montagnes Rocheuses n’ont pas été mécaniquement liées à la chimiotaxie des cellules immunitaires contre l’endothélium infecté par les rickettsies L’expression des molécules d’adhésion intercellulaire et des molécules d’adhésion des cellules endothéliales vasculaires et des antigènes rickettsiens sur les cellules endothéliales infectées pourrait contribuer à la migration périvasculaire des lymphocytes T Cellules T CD et CD périvasculaires, mac rophages, et les cellules dendritiques sont présumées être les sources des cytokines qui activent les activités endothéliales rickettsicides. Les cellules endothéliales humaines activées par IFN-γ, TNF-α, IL-β et RANTES régulées par activation, normalement les cellules T exprimées et sécrétées tuent les rickettsies intracellulaires par des mécanismes bactéricides, la production d’oxyde nitrique et la production de peroxyde d’hydrogène Les macrophages humains, une cible mineure des infections rickettsies, tuent les rickettsies intracellulaires après activation par IFN-γ, TNF-α et IL-β via la production de peroxyde d’hydrogène et de tryptophane. rickettsies associées à la dégradation du tryptophane par indoleamine -, – dioxygénase La pertinence de ces mécanismes bactéricides vis-à-vis des rickettsioses humaines est confirmée par l’expression de l’oxyde nitrique synthétase inductible, IFN-γ, et indoleamine -, – dioxygénase dans les lésions cutanées des patients méditerranéens. fièvre tachetéeL’équilibre entre la susceptibilité de l’hôte aux mécanismes pathogènes Les facteurs expérimentaux de la sévérité de la maladie Pour les humains, ces facteurs incluent un âge plus avancé, un déficit en glucose-phosphate déshydrogénase, un traitement avec un sulfamide, le diabète sucré et le sexe masculin. Les infections expérimentales ont confirmé que les animaux mâles plus âgés sont L’importance indéterminée des réponses immunitaires et du stress oxydatif dans les rickettsioses humaines met l’accent sur la négligence malheureuse de ces infections mortelles par des maladies infectieuses médecins-scientifiques Les déclarations de Ted Woodward dans sa conférence Maxwell en Finlande sur la nécessité de Les scientifiques et les médecins à entrer dans le domaine de la rickettsiologie ont joué un rôle dans mon choix de maladies rickettsies comme un objectif de carrière Dr Woodward m’a confié le classique L’étiologie et la pathologie de Typhus, écrit par Wolbach, Todd et Palfrey et contenant la signature de S Burt Wolbach, est le volume le plus chéri de ma bibliothèque Les udies de rickettsioses avancées par Wolbach et Woodward restent inachevées

Remerciements

Je remercie Doris Baker et Sherrill Hébert pour leur expertise en secrétariat et Aaron Medina-Sanchez et Steve Schuenke pour leur préparation experte des chiffres. Soutien financier Subventions des instituts nationaux de la santé parrainage AISupplément Cet article a été publié dans un supplément intitulé « Hommage à Ted Woodward, « Parrainé par une subvention sans restriction de Cubist Pharmaceuticals et un don de John G McCormick de McCormick & amp; Company, Hunt Valley, Maryland Conflits d’intérêts potentiels Eau chaude sanitaire: pas de conflits

Sylvie

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