Arterolane, un nouveau trioxolane synthétique pour le traitement du paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué: un essai clinique de phase II, multicentrique, randomisé et posologique

Arterolane, un nouveau trioxolane synthétique pour le traitement du paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué: un essai clinique de phase II, multicentrique, randomisé et posologique

Contexte Le paludisme à Plasmodium falciparum pharmacorésistant nécessite le développement de nouveaux médicaments pour le traitement. La présente étude a évalué l’efficacité et l’innocuité des doses d’arterolane RBx, un trioxolane synthétique, pour le traitement du paludisme à P. falciparum non compliqué et aigu. étude de phase II en groupe parallèle, dose-découverte, patients des centres en Thaïlande, en Inde et en Tanzanie continentale et Zanzibar ont reçu soit mg n =, mg n =, soit mg n = d’artériolane une fois par jour pendant plusieurs jours. La médiane de la plasmaphérèse asexuée était de +, les parasites / mL ont été inclus et ont été suivis pendant plusieurs jours. La PC médiane a été plus longue dans le groupe recevant la dose -mg h, comparée aux groupes recevant -mg dose h et dose -mg h P & lt; Les réponses cliniques et parasitologiques correctes corrigées en chaîne par la polymérase en journée étaient de%,% et% pour les groupes recevant les doses de -mg, -mg et -mg, respectivement, par l’odd-ratio de l’intention de traiter; % de confiance, -, pour la comparaison des groupes de dose -mg et -mg Le traitement était généralement bien toléré Aucun patient n’est décédé ou a eu un événement indésirable grave De légères plaintes ont été rapportées chez <%> des patients et étaient similaires dans les groupes Biochimie et Conclusion L’artérolane à des doses quotidiennes de et mg est un médicament antipaludéen synthétique à action rapide, efficace et sûr, qui peut potentiellement représenter une alternative aux dérivés de l’artémisinine dans la polythérapie antipaludéenne. Inscription initiale ClinicalTrialsgov identifiant NCT

Plasmodium falciparum est la principale cause de maladie millions de cas et de décès près de millions de décès dus au paludisme, et le développement de la résistance aux médicaments antipaludiques existants a gravement compromis le traitement et le contrôle de la maladie Les nouveaux « traitements dérivés de l’artémisinine » maintenant adopté par les pays en tant que thérapie de première ligne, fournir des réponses parasitologiques rapides, la guérison clinique, et des avantages vitaux pour les patients atteints de paludisme grave artémisinines sont utilisés en combinaison avec différents médicaments partenaires; Cependant, parce qu’ils sont dérivés des plantes, il existe un potentiel de discordance dans la demande et l’offre. Par conséquent, il existe un besoin urgent de développement de nouveaux médicaments antipaludiques synthétiques ayant une activité antipaludique similaire. […] Arterolane RBx maleate est un nouveau produit entièrement synthétique. Le trioxolane avec un pharmacophore peroxydique est un médicament antipaludéen à action rapide L’artériolane a montré une activité in vitro supérieure à celle de la chloroquine, de la méfloquine, de l’artéméther et de l’artésunate contre les souches chloroquino-résistantes et chloroquino-sensibles de P. falciparum in vivo. L’artérolane est très efficace contre Plasmodium berghei chez la souris. Données non publiées dans le dossier Medicines for Malaria Venture et Ranbaxy. Les études pharmacocinétiques indiquent que l’artériolane a une demi-vie d’élimination t / h chez différentes espèces animales. sujets sains au Royaume-Uni, des doses uniques allant jusqu’à mg d’artériolane et des doses uniquotidiennes allant jusqu’à mg d’arte La pharmacodynamie de l’artériolane a été évaluée après administration de doses uniques de,,,, et mg chez des patients thaïlandais adultes atteints de paludisme à P. falciparum non compliqué, données non publiées dans le dossier du promoteur, Medicines for Malaria Venture et Ranbaxy. La conception de l’étude était similaire à celle de l’étude d’Angus et al Les temps médians à% clairance parasitaire PC pour les doses de – mg d’artériolane étaient – h, et la médiane respective Le groupe de dose -mg a montré des valeurs PC significativement plus courtes Pp et des valeurs de PC Pp, comparées au groupe témoin Tmax médiane allant de h à postdose Après, les concentrations plasmatiques d’artériolane ont diminué, t / de à h pour les patients individuels La variabilité interindividuelle entre les patients dans la zone sous la courbe de concentration L’ASC pour – h était modérée à élevée, avec un coefficient de variation r Cependant, les valeurs des paramètres pharmacocinétiques Cmax et ASC de l’artériol étaient près du tiers de celles observées chez les volontaires sains. Toutes les doses du médicament ont été bien tolérées. Les effets indésirables signalés étaient légers ou modérés et étaient généralement similaires chez les volontaires sains. Dans l’étude multicentrique de phase II, des doses multiples et des mg d’artériolane ont été évaluées pour évaluer l’activité antipaludique et l’innocuité de l’artériolane administré une fois par jour pendant plusieurs jours aux patients atteints de paludisme à P. falciparum non compliqué. était destiné à fournir une base de données probantes pour la sélection d’un schéma posologique optimal qui pourrait être envisagé pour un traitement combiné avec un médicament partenaire sélectionné

Méthodes

les frottis ont été recueillis à des intervalles d’au moins h après la première dose de médicament ou jusqu’à ce que des frottis négatifs consécutifs soient enregistrés au cours de la période précédente. Les frottis sanguins ont été colorés au Giemsa et examinés indépendamment par des techniciens. La moyenne des lectures a été enregistrée après ajustement de la densité parasitaire à la valeur leucocytaire du patient. Le contrôle de qualité central pour l’examen parasitologique a été réalisé par l’Institut Tropical Suisse, Bâle, Suisse. Le génotypage par PCR a été effectué à l’Institut Tropical Suisse en utilisant la procédure, comme décrit par Felger et Beck , basée sur les gènes de P. falciparum protéine de surface du mérozoïte msp-, mérozoïte protéine de surface msp- et glurp protéine riche en glutamate La parasitémie récurrente était def comme nouvelle infection si les allèles de l’échantillon de posttraitement du patient étaient complètement différents de ceux de l’échantillon de prétraitement et comme recrudescence si au moins allèle était commun entre les échantillons appariés. La température corporelle ° C était enregistrée par voie axillaire ou orale au criblage; immédiatement avant et après l’administration le jour; à h intervalles ou ajusté à l’intervalle -h le plus proche possible pour que le programme corresponde aux soins de routine pendant au moins h après la première dose du médicament à l’étude ou jusqu’à normalisation de la température au moins h, la plus tardive des deux; un jour -; et lors de toutes les visites de suiviUne dose unique de paracétamol a été administrée avec la première dose d’artériolane contre la fièvre et les courbatures, à moins que le paracétamol ou un autre antipyrétique n’ait été pris au cours du traitement. L’évaluation de la sécurité a inclus des paramètres de laboratoire, des examens physiques, des ECG d’électrocardiogrammes, des signes vitaux et une surveillance. Les évaluations de sécurité ont été effectuées lors du dépistage, tout au long de l’hospitalisation et lors des visites de suivi. des examens cliniques L’analyse hématologique, les tests de la fonction hépatique, les tests de la fonction rénale, les paramètres métaboliques et l’analyse d’urine ont été effectués au jour et au jour, ainsi que tous les autres jours où un patient revenait avec des symptômes. avant le dosage et à ± h et ± h après le dosage, le jour avant pour l’évaluation pharmacocinétique Les concentrations d’artériolane dans le plasma ont été déterminées en utilisant une méthode validée de chromatographie liquide-spectrométrie de masse en tandem avec une limite inférieure de quantification de l’artérioline de ng / mLStatistical analyse Les analyses d’efficacité primaire ont été réalisées en utilisant la population ITT en intention de traiter incluant tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose d’artérol. Des analyses d’efficacité ont également été répétées en utilisant la population per protocole comme confirmation des résultats d’efficacité primaire. utilisé pour évaluer la sécurité Le principal critère d’efficacité, à savoir le PC médian, a été défini comme l’intervalle entre le moment du premier dosage de l’artériane et le moment où le pourcentage de parasites a été éliminé par rapport au nombre initial de parasites. , et mg groupes de dose a été comparé en ce qui concerne PC en utilisant le log-rank et Wilc généralisé L’effet de la dose sur PC a également été étudié à l’aide de l’analyse de régression des hasards proportionnels de Cox Les rapports de risque estimés pour la comparaison des paires de groupes de doses et des intervalles de confiance en% ont été fournis sur la base du Cox. analyse de régression des risques proportionnels PC, PCT et FCT ont été résumés et analysés comme décrit pour PCParasitological taux de guérison – ACPR et PCR ajusté par PCR par jour – ont été évalués pour chaque groupe de dose Estimations ponctuelles et% intervalles de confiance pour les rapports de cotes par paire du succès du traitement ont été calculés sur la base du modèle de régression logistique. L’incidence globale des événements indésirables liés au traitement a été codifiée à l’aide du Dictionnaire médical des activités de réglementation, version Les concentrations plasmatiques d’artériolines ont été quantifiées en ng / mL. limite inférieure de quantification de ng / mL Le paramètre pharmacocinétique AUC-h -point d’exposition déterminé à partir de les concentrations en jour, jour et jour ont été estimées par analyse non-compartimentale à l’aide de la version validée du logiciel WinNonlin Professional; Pharsight Le temps réel de prélèvement sanguin a été utilisé pour déterminer l’AUC Les concentrations plasmatiques inférieures à la limite inférieure de quantification du test ont été prises comme nulles pour tous les calculs. Enregistrement provisoire Cet essai a été enregistré avec l’identificateur ClinicalTrialsgov NCT.

RÉSULTATS

Un total de patients ont été randomisés sur les sites et a reçu l’étude médicamenteuse artériolane; Les patients ont reçu des doses de -mg, des patients ont reçu des doses -mg et des patients ont reçu des doses -mg. Chacun de ces patients randomisés a reçu au moins une dose du médicament à l’étude et a été inclus dans les populations d’innocuité et d’ITT. en raison d’écarts par rapport au protocole, y compris le patient du groupe de dose -mg, du groupe de dose -mg, et du groupe de doses -mg ostéoporose.

Table View largeTélécharger la diapositiveDisposition des sujetsTable Agrandir la photoTélécharger la diapositiveDisposition des sujets

Vue de la table largeTélécharger les caractéristiques démographiques des patients dans les populations en intention de traiter et en sécuritéVue largeTélécharger les caractéristiques démographiques des patients dans les populations en intention de traiter et de sécurité Efficacité La clairance parasitaire était généralement rapide dans tous les groupes de dose, avec des valeurs médianes légèrement plus longues. le groupe de dose -mg h, comparé aux groupes de dose -mg et -mg h et h, respectivement; P & lt; En effet, dans la population ITT, PC, PC et PCT étaient plus courts dans les groupes dose -mg que dans le groupe dose mg, et les différences étaient statistiquement significatives Aucune différence significative entre PC et PC n’a été observée entre -et -mg, mais la PCT était statistiquement significativement plus courte dans le groupe de dose -mg sur la base du test de log-rank Aucune différence statistiquement significative de FCT médiane n’a été observée entre les groupes. Des résultats similaires ont été observés pour la population per-protocole. L’ACPR corrigé par PCR le jour était%,% et% dans les groupes de doses -, – et -mg Tableau Dans les populations ITT et per protocole, l’ACPR corrigé par PCR et l’ACPR non corrigé le jour et l’ACPR le jour était généralement plus élevé dans les groupes de dose -mg et -mg que dans le groupe de dose -mg Tableau

Vue de la table largeTélécharger slideTime à%,% et% Dégagement des parasites et de la fièvre pour l’intention de traiter PopulationTable Voir grandDownload slideTime to%,%, and% Dégagement des parasites et de la tolérance à la population en intention de traiter

Table View largeTélécharger slideAdequate Réponse clinique et parasitologique ACPR et réaction en chaîne de la polymérase ACPR corrigée par PCR pour l’intention de traiter PopulationTable View largeTélécharger slideAquiler réponse clinique et parasitologique ACPR et réaction en chaîne de la polymérase ACPR corrigée par PCR pour l’intention de traiter PopulationSafety Non un patient est décédé ou a eu un événement indésirable grave au cours de l’étude Seuls des effets indésirables cliniques légers ont été rapportés après le début du traitement. Le pourcentage de plaintes n’a pas dépassé% dans aucun des groupes, et les plaintes incluaient% céphalées,% vomissements, douleurs abdominales%, Les concentrations moyennes d’hémoglobine ont diminué de jour mais étaient supérieures aux valeurs journalières de base par jour dans tous les groupes. Aucun patient n’a développé d’anémie sévère. Anémie sévère et vertiges Aucune différence significative entre les groupes. niveau d’hémoglobine, & lt; g / L Les concentrations moyennes d’alanine aminotransférase et d’aspartate aminotransférase sont demeurées légèrement élevées le jour et étaient similaires dans les groupes posologiques De jour, seuls les patients ont continué d’avoir des taux élevés d’alanine aminotransférase, et les patients des groupes -, – et -mg respectivement Les patients présentaient des taux élevés d’aspartate aminotransférase et des patients des groupes -, – et -mg. entre les groupes de doses, les examens ECG n’ont révélé que des changements significatifs le jour: changement chez un patient recevant la dose mg et un patient recevant la dose -mg. Des prolongements de l’intervalle QT de ms et de ms ont été observés. , respectivement, et n’ont pas été considérés comme cliniquement significatifs, mais étaient peut-être liés à l’étude d Les concentrations plasmatiques moyennes d’arterolane sont présentées dans le tableau. Les concentrations moyennes en h et en h augmentent avec une dose plus élevée de mg. Les ASC moyennes sont plus élevées le jour et plus élevées le jour dans le groupe dose -mg, comparées au groupe dose -mg De plus, dans les groupes de doses respectifs, les valeurs AUC-h moyennes et individuelles du jour étaient – plus élevées que celles du jour, ce qui indique une augmentation de l’exposition de l’artérol chez les patients car ils avaient tendance à devenir parasitaires.

Tableau View largeTélécharger les concentrations plasmatiques moyennes d’artériolane et d’AUC-h après une administration quotidienne orale de, et mg d’artériolane maléate par jour aux patients atteints de Plasmodium falciparum paludisme non compliqué paludisme View largeTélécharger les concentrations plasmatiques moyennes d’artériolane et les valeurs AUC-h Administration orale quotidienne de, et mg de maléate d’artériolane pendant des jours aux patients atteints de paludisme aigu non compliqué à Plasmodium falciparum

DISCUSSION

Le maléate d’artérolane associé au phosphate de pipéraquine à action prolongée est en cours de développement comme produit antipaludique conforme aux associations médicamenteuses recommandées par l’OMS pour le traitement du paludisme à P. falciparum non compliqué. Cependant, des données d’innocuité et d’efficacité ont été produites en monothérapie. évaluation de l’association avec la pipéraquineToutes les doses d’artérolane ont été bien tolérées par les patients, et les seules observations significatives, les résultats d’ECG d’intervalles QT prolongés chez les patients, ont été considérées comme très probablement liées au paludisme, comme cela a été rapporté précédemment , et une relation avec l’artériane n’a pas pu être établie. La clairance parasitaire a été observée à toutes les doses. Les doses -mg et -mg ont éliminé% des parasites dans & lt; h Les PCT médians après les doses -mg et les deux ~ h sont comparables aux résultats après des monothérapies avec différents dérivés de l’artémisinine, h; range, – h Ceci suggère que l’artériolane peut avoir un effet parasiticide rapide semblable à celui des dérivés de l’artémisinine, conduisant ainsi à une réduction rapide de la biomasse parasitaire, ce qui est critique pour le potentiel thérapeutique de l’artémisinine. RégimesLes taux de décompensation après ajustement de la PCR ont été observés entre% et% dans nos groupes d’étude. Les échecs de traitement rapportés après l’artémisinine en monothérapie varient de% à%, selon la durée du traitement dans les études; ces études, cependant, n’ont pas différencié la recrudescence d’une infection répétée Dans une étude récente en République centrafricaine, une correction par PCR a été effectuée et le taux de guérison après un jour d’artésunate a été estimé à [%] comparé avec nos résultats de taux de guérison corrigés par PCR pour artériolane dans les sites d’essai africains, qui étaient entre% et% pour les doses. Cependant, on peut tirer peu de conclusions de ces comparaisons car non seulement les différentes durées de traitement mais aussi des facteurs tels que différents niveaux d’immunité affecteront les résultats du traitement

Tableau View largeTaille de la diapositive Réaction en chaîne de la polymérase Réaction clinique et parasitologique adéquate corrigée par PCR ACPR pour la population en intention de traiter, observée sur les sites d’essais cliniquesTable View largeTélécharger la diapositive Réaction en chaîne polymérase Réaction clinique et parasitologique adéquate corrigée par PCR ACPR pour l’intention-de- Traiter la population, observée sur les sites d’essais cliniquesDans les directives de traitement du paludisme, l’OMS a identifié la raison de combiner des antipaludiques qui ont différents modes d’action, pour prévenir le développement de résistance et pour optimiser la thérapie antipaludique. le composant artémisinine est présent dans le corps pendant les cycles de vie asexués des parasites, ce qui réduit le nombre de parasites dans le corps. L’élimination complète des parasites dépend de l’efficacité du médicament partenaire et de sa persistance aux concentrations parasiticides jusqu’à ce que la plupart des parasites infectants été tué Le rela Le taux élevé de recrudescence avec la monothérapie d’artériolane-jour souligne la nécessité de combiner le médicament avec des médicaments à action prolongée, tels que la luméfantrine, la pipéraquine ou la méfloquine.La dose d’artériane -mg semble être le régime optimal Une relation sigmoïde classique entre l’ASC -h et l’efficacité a été observée avec un effet maximal en utilisant les paramètres définis prospectivement PC, PC et PCT PC médian h était & lt; h, et PCT étaient moins variables et étaient statistiquement significativement plus courtes dans le groupe de dose -mg, comparé au groupe de dose -mg, sur la base du test de log-rank Ces résultats sont similaires aux résultats d’Angus et al , qui a démontré une relation dose-réponse similaire avec des doses orales d’artésunate. Suite à l’essai de dosage d’artérolane seul, la poursuite du développement de l’artériolane en association avec la pipéraquine, un partenaire de longue durée déjà établi pour la dihydroartémisine de la résistance émergente contre les agents antipaludiques existants et l’augmentation des PCT suite à une polythérapie à base d’artémisinine , il existe un besoin urgent de développer de nouveaux médicaments alternatifs Un médicament entièrement synthétique tel que l’artérolane dont le profil d’activité est similaire artémisinines, offre un potentiel important dans un tel effort. Soutien financier Medicines for Malaria Venture, Genève, Suisse

Remerciements

Nous sommes reconnaissants aux patients qui ont accepté de participer à cet essai; Paragon Biomedical, pour l’analyse statistique; Swiss Tropical Institute, Suisse, pour son travail dans l’analyse PCR et son implication dans les activités de gestion de projet; et toutes les autorités de réglementation qui ont accordé la permission d’entreprendre l’essai clinique

Sylvie

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