Inhibiteurs de la BRD4 en tant que thérapie potentielle contre le cancer

Inhibiteurs de la BRD4 en tant que thérapie potentielle contre le cancer

Titre de la demande de brevet: [1,2,4] Triazolo [4,3-a] pyrazines substituées en tant qu’inhibiteurs de BRD4 Numéro de demande de brevet: US 2016 / 0129001 A1Publication date: May 12, 2016Priority Application: EP 12192987.1Priority date: Novembre 16, 2012Inventors: Engelhardt, H .; Gianni, D .; Smethurst, C.Applicant: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein (DE) Zone de maladie: Cancer Cible biologique: protéine contenant de la bromodomaine 4 (BRD4) Résumé: L’invention dans cette demande de brevet concerne [1,2,4] triazolo [ Dérivés de 4,3-A] pyrazine représentés généralement par la formule (I). Ces composés sont des inhibiteurs de BRD4 et peuvent fournir des traitements utiles pour des maladies caractérisées par une prolifération cellulaire excessive ou anormale. L’acétylation de l’histone dans les nucléosomes est une modification qui est associée à l’activation de la transcription génique. Cette modification modifie les interactions électrostatiques entre l’ADN et l’histamide octamère et peut provoquer l’affaiblissement de ces interactions. De plus, certaines protéines spécifiques se lient aux résidus de lysine acétylés dans les histones pour lire le code épigénétique. Les protéines qui se lient aux résidus de lysine acétylés contiennent de petits domaines distincts (environ 110 acides aminés) appelés bromodomaines. Ces protéines peuvent se lier aux résidus de lysine acétylés communément mais pas exclusivement dans le contexte des histones. Il existe environ 50 protéines connues qui contiennent des bromodomaines, et ces protéines remplissent une gamme de fonctions spécifiques au sein de la cellule.Une des familles de protéines contenant bromodomain (BRD) est la famille bromodomaine et domaine supplémentaire (BET), qui contient quatre membres: BRD2, BRD3, BRD4 et BRD-T. Les protéines de cette famille contiennent des bromodomaines en tandem capables de se lier à deux résidus lysine acétylés étroitement localisés, augmentant ainsi la spécificité des interactions de liaison. Des études récentes ont impliqué BRD4 comme un composant d’une translocation chromosomique t récurrente (15; 19). Cette translocation chromosomique exprime les bromodomaines N-terminaux en tandem de BRD4 en tant que chimère dans le cadre avec la protéine nucléaire dans la protéine testiculaire (NUT). L’oncoprotéine de fusion résultante BRD4-NUT provoque une forme agressive génétiquement définie de carcinome épidermoïde humain connu sous le nom de carcinome médian NUT (NMC), qui est un cancer très rare et agressif qui affecte les jeunes. Des études fonctionnelles dans des lignées cellulaires NMC dérivées de patients ont confirmé un rôle essentiel de l’oncoprotéine BRD4-NUT dans le maintien de la prolifération et le blocage de la différenciation de ces cellules malignes. D’autres études ont identifié un rôle supplémentaire pour BRD4 en tant que déterminant de sensibilité critique dans un modèle de souris de leucémie myéloïde aiguë (AML) génétiquement défini. La suppression de l’activité de BRD4 a conduit à des effets antileucémiques robustes in vitro et in vivo, accompagnés d’une différenciation myéloïde terminale. Les études d’un large éventail de lignées cellulaires de leucémie humaine et de souris ont également révélé que l’inhibition de BRD4 déclenche la régulation négative de MYC. Par conséquent, les inhibiteurs de BRD4 peuvent fournir un moyen de supprimer la voie MYC dans une gamme de sous-types AML collagène. Les résultats ci-dessus indiquent que BRD4 est une cible thérapeutique attrayante pour le traitement du cancer. Les inhibiteurs de BRD4 tels que les composés décrits dans cette demande de brevet peuvent potentiellement fournir une thérapie utile pour la prévention et / ou le traitement de maladies caractérisées par une prolifération cellulaire excessive ou anormale, telle que le cancer.Les classes composées importantes: Structures clés: Les inventeurs ont décrit la synthèse de 61 composés de formule (I) comprenant les exemples représentatifs suivants: Essai biologique: Inhibition peptidique tétraacétylée BRD4-H4 AlphaScreenL’essai détermine si les composés inhibent l’interaction entre le premier (BRD4-BD1) bromodomaine de (BRD4-BD2) BRD4 et le peptide histone H4 tétraacétylé Données biologiques: Les valeurs IC50 obtenues en testant les exemples représentatifs dans le test ci-dessus sont listées dans le tableau suivant: Articles de revue récents: 1. Valent P .; Zuber J.Cell Cycle 2014, 13 (5), 689 et # x02013; 690. [PubMed] 2. Garnier J.-M .; Sharp P. P .; Burns C. J.Expert Opin. Ther. Tapoter. 2014, 24 (2), 185 et # x02013; 199. [PubMed] 3. Français Christopher A .. Annu. Rev. Pathol.-Mech. 2012, 7, 247 et # x02013; 265. [PubMed] Voir dans une fenêtre séparéeNotesL’auteur ne déclare aucun intérêt financier concurrent.

Sylvie

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