Détection et signalisation de pyrogènes: vieux points de vue et nouveaux concepts

Détection et signalisation de pyrogènes: vieux points de vue et nouveaux concepts

On pense que la fièvre est provoquée par des cytokines pyrogènes endogènes, qui sont élaborées et libérées dans la circulation par des phagocytes systémiques mononucléaires qui sont activés par des agents inflammatoires exogènes et transportés vers la région hypothalamique préoptique antérieure POA du cerveau, où ils agissent Prostaglandine PG E On pense que ces facteurs pourraient expliquer directement la production précoce de PGE suite à l’administration intraveineuse de LPS de lipopolysaccharides endotoxiques bactériens, parce que le PGE est généré avant la production de PGE. les cytokines qui l’induisent sont détectables dans le sang et avant que la cyclo-oxygénase, la synthase qu’elles stimulent, est exprimée. D’autres médiateurs plus rapidement évoqués sont supposés être impliqués dans l’initiation de la réponse fébrile; de plus, leur message peut être transmis au cerveau par une voie neurale plutôt que par une voie humorale. Cet article passe en revue les conceptions actuelles de la signalisation pyrogène de la périphérie vers le cerveau et présente de nouvelles hypothèses sur le mécanisme par lequel le LPS initie la fièvre.

Notre connaissance des mécanismes par lesquels les agents fiévreux, ou pyrogènes, agissent sur les régions thermorégulatrices du cerveau pour élever la température interne du corps Tc est encore incomplète La vision conventionnelle de la genèse de la fièvre est qu’elle se développe en étapes concaténées, en commençant par le noxa infectieux par exemple le lipopolysaccharide endotoxique bactérien [LPS] et comprenant, dans cet ordre, la formation de cytokines pyrogènes par exemple, IL-β en périphérie, action de ces cytokines sur des cibles accessibles du sang avec génération de signaux stimulants dirigés vers le cerveau, et certains changements neurohumoraux conséquents en particulier, l’élévation de la prostaglandine E [PGE] dans le cerveau, affectant les neurones thermorégulateurs et entraînant une élévation de la Tc, mais la fièvre. En fait, le mécanisme par lequel les pyrogènes périphériques signalent au cerveau de provoquer de la fièvre n’est toujours pas clair Et bien qu’il semble certain que le PGE central est un médiateur essentiel de la fièvre, il n’est pas du tout certain que les cellules du soutien-gorge en synthétisant ce PGE Mais il est établi que sa génération nécessite la médiation d’une enzyme lentement inductible, la cyclooxygénase COX-, qui est induite dans diverses cellules, y compris les cellules phagocytaires et endothéliales, par des stimuli inflammatoires, c’est-à-dire pyrogènes. que les cellules phagocytaires périvasculaires, les cellules endothéliales microvasculaires, ou les deux collectivement appelées cellules barrières dans le cerveau peuvent être les cibles directes des cytokines circulantes, induisant la COX-, produisant par conséquent de la PGE et provoquant de la fièvre. est initié après l’injection intraveineuse d’un agent pathogène tel que le LPS significativement plus rapidement que la COX- est synthétisée, et, d’ailleurs, plus rapide que l’apparition de cytokines dans la circulationThe but de cet article est de passer en revue les vues actuelles et de présenter de nouvelles hypothèses sur le mécanisme par lequel les pyrogènes systémiques infectieux, en particulier les LPS, peuvent agir pour provoquer de la fièvre

Pathogenèse de la fièvre

Lorsque des microorganismes infectieux envahissent le corps à travers ses barrières naturelles, un ensemble de réactions systémiques se développe rapidement qui atténue les effets délétères des agents pathogènes envahissants et, finalement, rétablit la santé. Ces réactions représentent la réponse principale de l’hôte à l’infection; collectivement, ils sont appelés la « réaction de phase aiguë » La fièvre est la plus manifeste et familière parmi ces réponses précoces; en effet, c’est la marque de l’infection. Plus précisément, le terme «fièvre» décrit l’augmentation régulée de Tc provoquée par les organismes envahisseurs, leurs produits de dégradation pyrogènes exogènes [ExP]; Par exemple, LPS, ou les deux fonctionnellement, cela est accompli par des augmentations de production de chaleur métabolique frisson et la thermogenèse sans frisson et diminue la perte de chaleur vasoconstriction cutanée et cessation de la transpiration ou halètement, si elle est présente, et par les comportements de recherche de chaleur Les mécanismes effectrices de la fièvre, voir Blatteis On considère généralement qu’un ensemble de facteurs générés par l’hôte pyrogènes endogènes [EnP], plutôt que l’ExP primaire, la fièvre médiane ainsi que la plupart des autres composants de la réaction de phase aiguë examiné dans Kluger Ces médiateurs sont des membres de la classe des polypeptides immunorégulateurs appelés « cytokines » qui sont produits par divers types cellulaires, mais dans le contexte de la fièvre, sont produits principalement par les phagocytes mononucléaires activés par le TNF-α ExP, IL-β , et IL- sont considérées comme les principales cytokines pyrogènes Comme le Tc est régulé de manière centralisée, on a supposé que ces cytokines sont libérées dans le système systémique. circulation et transportée à l’aire hypothalamique préoptique antérieure POA, la région du cerveau où Tc est censé être régulé; voir l’article de Boulant dans ce numéro, où ils agissent En effet, les réponses fébriles sont promptement évoquées lorsque les EnP sont microinjectées dans ce site, et il est maintenant généralement admis que les neurones thermosensibles contenus dans cette région modulent les mécanismes thermorégulateurs qui favorisent le développement de la fièvre. Un autre médiateur plus proximal, le PGE, est supposé jouer un rôle essentiel sinon le rôle ultime dans la POA

Mécanismes possibles de signalisation périphérique pyrogène-cerveau

Les médiateurs ainsi libérés sont supposés affecter ensuite par des actions paracrines les activités des neurones thermosensibles locaux. Cependant, il existe des défis aux diverses hypothèses sur les cytokines transmettant des signaux au cerveau. Elles impliquent, en particulier, la discordance temporelle entre les première détection des cytokines dans le sang et début de la réponse fébrile après l’administration intraveineuse de LPS ou d’administration ip à des doses plus élevées En effet, la cinétique des différents processus de synthèse impliqués est plus lente que la latence de la fièvre. un délai minimum de -min après l’injection intraveineuse de LPS avant la détection dans le sang sortant du foie de la source majeure de cytokines pyrogènes en réponse au LPS du TNF-α , le premier de la cascade de cytokines libérée par une telle stimulation peut être comparé avec un retard de seulement – min jusqu’au début de la fièvre après l’injection intraveineuse de μg de LPS / kg chez les cobayes ou de μg de LPS / En outre, il a récemment été montré que le TNF-α peut ne pas jouer un rôle dans le déclenchement de la fièvre LPS chez les cobayes, mais seulement dans son maintien . Par conséquent, l’apparition des cytokines dans la circulation est retardée. de la fièvre après administration intraveineuse de LPS, il est difficile d’imaginer comment leur taux dans le sang pourrait déclencher la réponse fébrile dans ces conditions. D’autre part, des concentrations seuil de cytokines pyrogènes pourraient être atteintes au voisinage de leurs cellules productrices. et activer les capteurs locaux appropriés, s’ils existaient, bien avant que ces médiateurs soient détectables dans la circulation générale. En effet, la rapidité de la réponse fébrile à l’administration intraveineuse de LPS favoriserait une voie de communication neurale plutôt qu’humorale entre EnP périphérique et POA. A l’appui de cette hypothèse, il a été rapporté récemment que la désensibilisation locale du nerf sensoriel abdominal par administration ip de faibles doses de capsaïcine inhibe De plus, le LPS injecté dans une poche d’air sous-cutanée imitant une inflammation sous-cutanée localisée évoque des fièvres à apparition rapide sans élévations concomitantes et concomitantes des taux de cytokines circulantes Parce que les LPS circulants sont éliminés principalement par les macrophages hépatiques cellules Kupffer [Kc] , il est concevable que les nerfs sensitifs provenant du foie, en particulier, transmettent au cerveau les messages pyrogènes libérés de ces macrophages. À l’appui de cette hypothèse, nous avons trouvé que la vagotomie sousdiaphragmatique bilatérale abolit la réponse fébrile de Nous avons donc suggéré que les nerfs affectifs vagaux sensoriels sont probablement distribués au voisinage de la source primaire de production de cytokines: dans ce cas, Kc peut participer de façon importante à la transmission de signaux pyrogènes périphériques au cerveau. , la preuve a contribué principalement par d’autres voir l’article de Romanovsky dans ce numéro a Cependant, les cytokines n’existent pas à l’état préformé dans les macrophages mais sont transcrites et traduites lors de la stimulation par LPS, un processus plus long que la courte latence de la réponse fébrile des macrophages. les cobayes au LPS iv à toute dose ou au LPS ip à des doses supérieures à μg / kg Il semble donc improbable que les cytokines générées par Kc puissent fournir les signaux qui déclenchent rapidement la réponse fébrile à un bolus iv de LPSPGE. médiateur pyrogène périphérique est PGE Il est synthétisé par tous les macrophages, y compris Kc, en réponse à LPS; son niveau augmente rapidement dans le plasma après un défi LPS; et ses récepteurs sont largement distribués sur les neurones sensoriels, y compris les afférences vagales hépatiques et hépatiques Il pourrait donc fonctionner comme activateur direct des afférences vagales hépatiques. Malgré cela, le LPS est en réalité un faible déclencheur de la libération d’acide arachidonique AA; En effet, l’activation par le LPS de la phospholipase A cytosolique du groupe IV cPLA, l’isoforme de l’enzyme qui initie la cascade d’événements conduisant à la production de PGE à partir de phospholipides membranaires par les macrophages est significativement retardée in vitro comparé à l’élévation rapide de l’EGP préoptique et sanguine in vivo après l’administration intraveineuse de LPS En fait, LPS et IL-β stimulent tous deux la production accrue de cPLA après quelques heures en induisant une modification post-transcriptionnelle et Synthèse novo De plus, la synthèse accrue de PGE par les macrophages stimulés par LPS est entièrement causée par l’expression sélective de COX- dont la transcription et la traduction nécessitent au moins h d’être relues dans Herschman et al , Vane et al [ ], et O’Banion Il semblerait donc improbable que l’apparition rapide de PGE dans le sang et le cerveau, et donc le développement de la fièvre après l’administration iv de LPS, pourrait être comptabilisé de cette manière

Système complémentaire

Il est possible que l’intermédiaire de ce processus soit un autre facteur qui soit très rapidement élaboré en réaction à la présence de LPS et capable d’induire la libération rapide de cytokines ou de PGE par Kc. Un tel facteur pourrait être l’une des anaphylatoxines. complément intravasculaire C cascade est activé dans la réaction presque immédiate à la présence de LPS via à la fois la partie lipide A classique de LPS et alternative les voies oligosaccharidiques de base , et Kc expriment les récepteurs pour divers composants dérivés de C Ca induit le la production et la libération d’IL-β par des monocytes humains in vitro, et Ca augmente la libération d’IL-β et de TNF-α par des monocytes et des macrophages stimulés par LPS De plus, Kc libère très rapidement du PGE en réponse au Ca et au complexe d’attaque membranaire Cb- , alors que la déplétion en C limite cette libération Le système C est connu depuis longtemps pour être activé par le LPS, mais apparemment il n’a jamais été considéré auparavant dans le contexte de l’induction de la fièvre LPS. n Nous avons donc examiné si l’apparition rapide de la fièvre induite par le LPS iv peut être médiée par l’activation intravasculaire du C par le LPS et par la stimulation subséquente du Kc par les fragments C, ainsi que par le SPL lui-même. facteur de venin ou a temporairement éliminé le Kc en prétraitant les animaux avec du chlorure de gadolinium GdCl et suivi ensuite les réponses fébriles des animaux au LPS La dynamique des augmentations de Tc est différente après l’administration intraveineuse et après LPS , l’analyse d’autres données suggère que la fièvre causée par le SPL administré par IP pourrait être plus vulnérable à l’effet antipyrétique de la vagotomie que celle causée par le SPL intraveineux . Nous avons donc cherché à savoir si le système C pouvait être impliqué dans les réactions fébriles. et IP LPS Nous avons trouvé , de manière inattendue, que la magnitude et le cours des réponses fébriles au LPS iv n’étaient pas manifestement affectés par la réduction de C, alors que les fièvres causées par ip LPS ont été atténués en corrélation directe r = avec la quantité de réduction C

Figure Vue largeDownload slide Effets de l’administration intraveineuse et de l’administration B de lipopolysaccharide LPS sur la température interne Tc cours de cochons d’Inde conscients non prétraités PFS ou prétraités avec le facteur de venin de cobra CVF; – U par animal iv h avant que la période de stabilisation A -min ait précédé la collecte de ces données Les données sont exprimées en différences δTc par rapport à leurs niveaux initiaux Tci, moyenne du Tc sur la dernière min avant l’injection de PFS ou LPS était – ° C Les valeurs sont moyennes – SE; ↓, temps d’injection Lignes horizontales, temps en min; Les chiffres entre parenthèses indiquent le nombre d’animaux Basé sur des données de Figure de vue agrandieDownload des effets de A administration intraveineuse et B ip de lipopolysaccharide LPS sur la température centrale Tc cours de cobayes conscients non prétraités PFS ou prétraités avec le facteur de venin de cobra CVF; – U par animal iv h avant que la période de stabilisation A -min ait précédé la collecte de ces données Les données sont exprimées en différences δTc par rapport à leurs niveaux initiaux Tci, moyenne du Tc sur la dernière min avant l’injection de PFS ou LPS était – ° C Les valeurs sont moyennes – SE; ↓, temps d’injection Lignes horizontales, temps en min; Les chiffres entre parenthèses indiquent le nombre d’animaux Basé sur les données de La raison de cette susceptibilité différentielle à la dépression par LPS administré iv et ip n’était pas évidente Nous supposons qu’elle peut être due à différentes propriétés fonctionnelles et biochimiques des macrophages péritonéaux et hépatiques [ En outre, il existe des preuves que l’activation des macrophages par LPS pour les réponses synthétiques peut se faire par plusieurs voies. Alors que la CD membranaire et ses récepteurs Toll associés sont les principaux corécepteurs LPS sur les macrophages, leur activation nécessite que les complexes LPS à LPS En effet, il a été montré que seules des quantités minimes de cytokines induites par le LPS et de PGE sont libérées par les macrophages en l’absence de LPS-. protéines de liaison Si, alors, les interactions LPS-CD ne sont pas favorisées dans le liquide péritonéal en raison du manque de protéine liant le LPS, et pourtant fe ver se développe après l’administration de LPS ip, on peut supposer qu’un mécanisme de signalisation différent peut activer les macrophages péritonéaux – un qui, selon l’analyse des données actuelles, peut être fortement dépendant de C En support, nous avons trouvé que LPS délivrait ip à μg / kg cause en soi une réduction de% de l’activité du sérum C dans son min après son administration – c’est-à-dire en conjonction avec l’augmentation initiale de Tc qui indique que C est activé et consommé rapidement après un challenge pyrogène LPS et peut donc contribuer au développement de la réponse fébrile Nous avons récemment trouvé que les souris congénitales déficientes en C ne développaient pas de fièvre en réponse au LPS injecté par voie intrapéritonéale, ce qui implique que ce fragment C est un facteur de la réponse fébrile au LPS Wild- Les contrôles de type prétraités avec le facteur de venin de cobra ne présentaient pas non plus de fièvre après l’administration ip de LPS pour vérifier l’implication de Kc dans le processus, nous avons temporairement éliminé ces cellules en prétraitant g Par l’utilisation de la microscopie confocale à balayage laser, nous avons examiné leurs foies pour l’accumulation de l’étiquette et min plus tard, les patchs granulaires fluorescents ont été détectables dans Kc présomptif dans le cas des cochons d’Inde avec GdCl et injecté fluorescéine LPS iv ou ip marqué à l’isothiocyanate. les sinusoïdes hépatiques min et dans les hépatocytes min après son administration intraveineuse; Seule l’autofluorescence normale était apparente chez les animaux témoins ayant reçu du sel de fluorescéine ou du LPS seul. De même, le LPS iv induisait une chute de ~ ° C dans la Tc des cobayes prétraités par GdCl, contrairement aux fièvres caractéristiques biphasiques ~ ° C évoquées dans le témoin. Figure animale L’analyse de ces données a donc confirmé notre hypothèse selon laquelle le LPS injecté par voie intraveineuse peut induire de la fièvre dans un minus Kc. Cependant, aucune fluorescence n’a été détectée après ou après l’injection isothiocyanate-LPS de fluorescéine ou de fluorescéine, bien que prototypique, Il semblerait donc que les LPS à des doses pyrogènes administrées par voie ip puissent induire de la fièvre sans se lier à Kc. Nous supposons – mais nous ne les avons pas encore vérifiées – que des fièvres monophasiques à développement lent apparaissent. que l’absorption des macrophages péritonéaux et des ganglions lymphatiques du SPL IP a empêché sa propagation systémique et a ainsi pris en compte ces résultats

Figure Vue largeDownload slide Effets de l’administration intraveineuse de PFS ou lipopolysaccharide LPS sur le panneau supérieur des cours de Tc et les niveaux de liquide interstitiel de PGE dans le panneau inférieur hypothalamique zone préoptique antérieure de cobayes conscients non prétraités PFS ou prétraité avec du chlorure de gadolinium GdCl; mg / kg iv d avant Les valeurs sont moyennes ± SE Barre horizontale, Durée de la microdialyse intrapreoptique; ↓, heure de l’injection; aCSF, liquide céphalo-rachidien artificiel, le perfusat de microdialyse intracérébrale; P, la dernière des collections d’EGP minimes consécutives pendant la période de stabilisation; Tci, moyenne de la Tc au cours de la dernière minute avant l’injection de PFS ou LPS Les nombres entre parenthèses indiquent le nombre d’animaux Basé sur les données de Figure Voir grandDownload slide Effets de l’administration intraveineuse de PFS ou lipopolysaccharide LPS sur le panneau supérieur des cours Tc les niveaux de liquide interstitiel de PGE dans la région hypothalamique antérieure de la zone préoptique inférieure du panel de cochons d’Inde conscients non prétraités de PFS ou prétraités avec du chlorure de gadolinium GdCl; mg / kg iv d avant Les valeurs sont moyennes ± SE Barre horizontale, Durée de la microdialyse intrapreoptique; ↓, heure de l’injection; aCSF, liquide céphalo-rachidien artificiel, le perfusat de microdialyse intracérébrale; P, la dernière des collections d’EGP minimes consécutives pendant la période de stabilisation; Tci, moyenne de la Tc au cours de la dernière minute avant l’injection de PFS ou LPS Les chiffres entre parenthèses indiquent le nombre d’animaux Basé sur des données de En revanche, nous avons trouvé que les fièvres produites par iv ou ip administration de muramyl dipeptide analogue de la paroi cellulaire bactérienne gram positif et polyriboinosinique: acide polyribocytidylique un analogue de l’ARN viral double brin synthétique – c’est-à-dire des facteurs qui provoquent la fièvre par un processus médié par la cytokine et le PGE similaire à celui du LPS – ne dépendent pas du C La fièvre provoquée par l’administration intraveineuse de muramyl dipeptide n’a pas non plus été affectée par une vagotomie subdiaphragmatique ou un prétraitement au GdCl , indiquant que sa genèse peut être provoquée par un mécanisme différent de celui induit par le LPS. stimuler la production locale de IL-β, PGE, ou les deux Ainsi, le rôle médiateur de C semble être spécifiquement limité à la réponse fébrile à IP administré LPS En bref, le les résultats à ce jour sont compatibles avec l’hypothèse que des doses pyrogènes de LPS délivrées par la voie ip activent rapidement la cascade C et qu’au moins l’un des composants générés, C, contribue de manière critique à l’induction de la réponse fébrile. libération rapide par les macrophages d’un médiateur ou de médiateurs capables de stimuler les terminaisons sensorielles neurales locales qui transmettent le message pyrogène à la POA La nature exacte du ou des médiateurs ainsi libérés reste toutefois à élucider à cause des contraintes de temps, pas IL-β au début, même si ses récepteurs existent dans les paragangies vagales abdominales Alternativement, il a été suggéré qu’il pourrait s’agir de PGE En effet, dans ces conditions, PGE pourrait être généré par l’hydrolyse du phosphoinositide PI associé à la membrane, qui a une haute teneur en chaîne arachidonoylée par phospholipase C spécifique à PI C La production de PI-PLC AA par PI-PLC est plus rapide en quelques secondes que la production d’AA médiée par cPLA PI-PLC est activée par C, mais pas par LPS ou IL-β De plus, la conversion ultérieure de cette AA en PGE est catalysée dans les macrophages péritonéaux résidents par des données COX constitutionnelles non publiées. En effet, EP R sont exprimés sur les nerfs afférents sensoriels, où ils interviennent dans l’activation, et l’ARNm de l’EPR a également été récemment induit dans le ganglion nodose par le LPS systémique et l’IL. Par conséquent, le PGE libéré par les macrophages péritonéaux stimulés par des fragments C activés par le LPS pourrait être le déclencheur initial de la fièvre périphérique. Un problème avec cette hypothèse, cependant, est que dans ce cas, les knock-out COX devraient être incapables de développer de la fièvre. à LPS-et pourtant ils le font Par conséquent, il est également possible que d’autres types de cellules non-phagocytaires répondant à C puissent être induits à sécréter des médiateurs encore inconnus.

PGE et fièvre

l’entrée de microorganismes ou après l’administration systémique de ExP ou EnP , mais l’opinion générale est que le PGE détecté dans le cerveau n’est pas dérivé du sang mais est produit directement dans le cerveau bien qu’il existe des données contradictoires Comme indiqué ci-dessus, il existe de nombreuses explications sur la façon dont les pyrogènes transmettent le cerveau et favorisent la synthèse du PGE, mais ils sont tous encore provisoires. Reste incertain Bien que le consensus implique les cellules barrières, à savoir l’endothélium microvasculaire cérébral, la microglie périvasculaire et les macrophages méningés en tant que cibles directes des LPS circulants ou de l’IL-β, les données doivent être interprétées avec prudence en raison de la discordance temporelle entre la latence de l’apparition de la réponse fébrile au LPS iv et l’apparition de toute cytokine dans la circulation sur la base de notre propre rk et d’autres examinés dans Blatteis et al , nous avons postulé que le message pyrogène du LPS périphérique est transmis très rapidement via les afférences vagales au nucleus tractus solitarius, où il passe aux groupes de cellules noradrénergiques A / A, qui le transmet à la région AVV / POA du ventricule antéropostérieur via le faisceau noradrénergique ventrale. À l’appui de cette hypothèse, nous avons fourni des preuves que la norépinéphrine libérée dans ce site stimule la libération locale de PGE , déclenchant ainsi La réponse fébrilePGE est formée par le clivage des phospholipides membranaires par cPLA, donnant AA. L’AA libérée, à son tour, est convertie en prostaglandine endoperoxydes PGG et PGH par une réaction en deux étapes: cyclisation et oxygénation par des formes COX PGG, et hydroperoxydation par des rendements en hydroperoxydase. PGH Ces enzymes coexistent dans une seule protéine, la prostaglandine H synthase PGH est alors rapidement isomérisée en PGE par la PGE isomérase. sont des isoformes de COX qui diffèrent dans leur distribution tissulaire et qui sont activées par des mécanismes distincts COX existe comme une COX constitutive, localisée dans le réticulum endoplasmique, et une COX inductible, trouvée plus largement dans l’enveloppe nucléaire ; ils sont codés par des gènes séparés , mais les enzymes partagent% -% d’homologie COX- est exprimée constitutivement dans la plupart des cellules; elle n’est pas affectée par des médiateurs inflammatoires, et son activité basale n’est pas altérée par les glucocorticoïdes anti-inflammatoires. En revanche, elle est régulée par des médiateurs pro-inflammatoires dans, entre autres types cellulaires, stimulés, mais non stimulés, les macrophages et endothéliaux. cellules; il est sélectivement régulé à la baisse par les glucocorticoïdes anti-inflammatoires revus par Vane et al et Herschman COX-, cependant, est également exprimé constitutivement dans le cerveau [,, -] Il est situé principalement dans les corps cellulaires neuronaux et dendritiques les épines, c’est-à-dire aux sites où la communication intercellulaire a lieu [,,]; mais les données diffèrent quant à savoir si elle est également régulée à la hausse par des stimuli pyrogènes [, -] On peut donc s’attendre à ce que COX- joue un rôle majeur dans le cerveau lors de la production de fièvre. Par exemple, dans des études récentes, l’immunoréactivité de type COX et l’ARNm de COX [,,] se sont révélés être exprimés dans des cellules endothéliales cérébrales de rat de capillaires et de veinules. h après administration ip de LPS et dans les microglies périvasculaires et les macrophages méningés ~ h après l’administration intraveineuse de LPS et d’IL-β. En revanche, l’expression de COX n’a ​​été affectée nulle part dans le cerveau par l’administration périphérique de pyrogènes. COX-NS-, diméthyl furanone, célécoxib et nimésulide, etc. administrés par voie orale après administration intraveineuse de LPS , ou administré par voie ip avant l’administration de ip LPS [,,] ou IL-β , suppriment la réponse fébrile mais ne affecter basale Tc Thes Les effets antipyrétiques ne sont pas différents de ceux produits par les anti-inflammatoires non stéroïdiens conventionnels, qui inhibent à la fois la COX et la COX. Enfin, nous avons récemment découvert que COX – gène hétérozygote COX – / – et COX homozygote – / – les souris étaient incapables de développer une réponse fébrile au LPS ou à l’IL-β administré par voie intracérébroventriculaire ou intracérébroventriculaire, alors que leurs analogues déficients en COX produisaient des fièvres non différentes de celles de leurs homologues de type sauvage Des cochons d’Inde prétraités avec du nimésulide échouaient pour augmenter leur Tc en réponse au LPS administré iv et icv Il est à noter dans ce contexte que par rapport à leurs homologues de type sauvage, les cellules COX – / – et COX – / – surexpriment l’isozyme COX fonctionnelle alternative, ainsi en tant que cPLA basale et induite par IL-β, et par conséquent présentent une biosynthèse élevée de PGE Prises ensemble, ces informations sembleraient donc fournir un support convaincant à l’importance critique de COX- dans la fièvre genèse

Figure Vue grandDownload slideCorps température du coeur Tc des souris WT et cyclooxygénase souris mutés COX- et COX- conscient injecté ip avec PFS A et C ou lipopolysaccharide Escherichia coli LPS B et DA -h période de stabilisation précédé la collecte de ces données les valeurs sont des moyennes ± SE; ↓, heure de l’injection; Des souris hétérozygotes à gène COX – / -, à gène COX; Souris homozygotes COX – / -, souris COX- supprimées Les nombres entre parenthèses indiquent le nombre d’animaux Basé sur les données de Figure Vue grandDownload slideTempérature centrale du corps Tc de WT sauvage conscient et de la cyclooxygénase mutée par le gène COX et COX des souris ayant reçu une injection ip de PFS A et C ou des lipopolysaccharides d’Escherichia coli LPS B et DA -h ont précédé la collecte de ces données Les valeurs sont des moyennes ± SE; ↓, heure de l’injection; Des souris hétérozygotes à gène COX – / -, à gène COX; Sur la base des données de L’incongruence temporelle entre l’induction de COX et l’apparition de la fièvre impliquerait, cependant, que l’élévation rapide, provoquée par les pyrogènes, de la POA PGE ne peut être expliquée par la forme inductible de cette enzyme, mais plutôt par sa forme constitutive, qui se produit uniquement dans les neurones du cerveau. Par conséquent, les réponses des souris knock-out du gène COX suggèrent que l’enzyme impliquée dans la fièvre induite par le LPS peut être, d’abord, COX- « constitutive » neuronale, puis « inductible » COX- dans, probablement, les cellules barrières, à savoir, les cellules phagocytaires et endothéliales, mais peut-être aussi dans les neurones [,,] Selon cette interprétation, la production de PGE après l’addition d’ExP ou d’EnP pourrait se produire dans la région AVV / POA à des moments distincts: une libération initiale en min et une seconde, plus prolongée une durée – h, la première augmentation des niveaux de PGE étant indépendante de la synthèse de COX et la seconde médiane Synthèse de COX de novo Il est intéressant de noter à cet égard que des structures de type lipidique ont été récemment découvertes dans des neurones cultivés et quiescents. Ces organites, qui contiennent de la COX, sont rapidement inductibles dans les leucocytes sur les sites inflammatoires. ; comme une source facile d’AA, ils sont supposés être un moyen de réguler rapidement la production de PGE Ils ne sont pas vus dans les cellules quiescentes, non neuronales ou dans les cellules marquées par COX Le signal afférent initiateur pourrait être fourni par Par conséquent, nous émettons l’hypothèse que la régulation de la synthèse d’AVP / POA PGE pour la production de fièvre induite par LPS peut être déterminée par des mécanismes successifs: un précoce associée à la première augmentation fébrile, impliquant induite par la noradrénaline activation de l’isoenzyme COX préexistante dans les neurones, et une autre associée à la deuxième élévation fébrile, nécessitant une synthèse de novo de COX par les macrophages, les cellules endothéliales ou les deux. Il est important de noter que la production accrue secondaire de PGE n’est pas associée à des niveaux élevés de norépinéphrine préoptique; ceux-ci diminuent à des niveaux de contrôle corrélativement avec le déclin de la première augmentation fébrile

Résumé

LPS périphérique semble provoquer de la fièvre par une séquence d’actions qui commencent à la périphérie et peuvent impliquer la consommation de C et encore indéterminé médiateur ou médiateurs rapidement libérés par les macrophages, d’autres cellules C-sensibles, ou les deux Ces signaux peuvent signaler le cerveau initialement Dans ce cas, la norépinéphrine libérée peut rapidement activer la COX neuronale constitutive, ce qui entraîne la production et la libération rapides de PGE et, par conséquent, la première des augmentations fébriles de Tc produites de manière prototypique par administration intraveineuse. LPS La deuxième augmentation fébrile peut être due à PGE synthétisé par la catalyse de cellules barrières inductibles, plus probablement les cellules endothéliales COX-, activées par IL-β qui est entretemps produite dans le cerveau.Analyse des données disponibles indique également que les signaux qui déclenchent la fièvre peut différer selon la nature du LPS ExP, muramyl dipeptide, polyriboinosinique: polyribocytidylic l’acide, et par extension les microorganismes d’origine à partir desquels ces composés sont dérivés, sa dose et voie d’administration iv, ip, etc., le temps écoulé depuis son administration, et l’espèce et même la souche à l’étude Beaucoup d’autres données ont également montré que le moment de la journée, la température ambiante, l’âge et le sexe de l’hôte, son état nutritionnel et hydratique et de nombreux autres facteurs influencent la réponse fébrile. En effet, la cytokine peut être l’ENP prédominante ultime qui maintient la fébrilité tardive. la réponse peut être différente et dépendante ou non d’un mécanisme médié par les EGP Les processus sous-jacents au déclenchement et à la maintenance de la fièvre sont multiples, différents et complexes Par conséquent, la généralisation à partir de résultats particuliers doit être faite avec beaucoup de prudence. les nombreuses questions qui restent

Sylvie

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