Decaprenylphosphoryl – β -d -ribose 2 ′ -Epimerase 1 (DprE1): Une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement de la tuberculose

Decaprenylphosphoryl – β -d -ribose 2 ′ -Epimerase 1 (DprE1): Une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement de la tuberculose

Titre: Composés d’azaindole, synthèse de ceux-ci, et méthodes d’utilisation du numéro de demande SamePatent: WO 2015/009525 Date de publication: 22 janvier 2015Priorité Application: IN 3196 / CHE / 2013Priorité: 17 juillet 2013IN 3196 / CHE / 201330 Avril 2014Inventors: Naik, MN; Peer Mohamed, S. H .; Shandil, R. K .; Shinde, V. N .; Shirude, P. S .; Chatterji, M.Assigné Société: Alliance mondiale pour le développement de médicaments contre la tuberculose; 40 Wall Street, 24e étage, New York, New York 10005, États-UnisAstrazeneca AB; S-151 85 S ö dert ä lje (SE) Maladie: Tuberculose (TB) Cible biologique: Décaprénylphosphoryle – β -d-ribose 2 ′ -épimérase 1 (DprE1) Résumé: L’invention dans cette demande de brevet concerne des dérivés de 1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-3-carboxamide représentés généralement par la formule (I). Ces composés sont des inhibiteurs de DprE1 et peuvent potentiellement être utiles dans le traitement des infections à Mycobacterium et de la tuberculose.La tuberculose (TB) est une maladie infectieuse qui est causée par la bactérie Mycobacterium tuberculosis (Mtb). La maladie a causé des souffrances humaines pendant des siècles et demeure une menace majeure pour la santé, en particulier dans les pays développés. Le premier traitement réussi a été introduit en 1946 avec l’utilisation de l’antibiotique streptomycine. Le traitement actuel nécessite l’isolement et l’administration de plusieurs antibiotiques pendant plus de six mois. Cependant, il existe un problème émergent de résistance aux antibiotiques dans les infections à tuberculose multirésistante (TB-MR). Ainsi, il existe un besoin croissant et urgent de nouveaux médicaments avec de nouveaux mécanismes d’action; une tâche qui nécessite l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques. La FDA a récemment approuvé la bédaquiline (Sirturo) pour traiter la tuberculose multirésistante. Cependant, l’impact de ce nouveau médicament comme traitement efficace contre la tuberculose reste à déterminer.Décaprénylphosphoryl – β -d-ribose 2 ′ -epimerase (DprE) est une enzyme hétérodimère composée de deux protéines, DprE1 et DprE2. DprE1 et DprE2 sont des enzymes clés dans la biosynthèse du décaprénylphosphoryle – β -d-arabinofuranose (DPA). DPA est un précurseur de l’arabinan de la paroi cellulaire mycobactérienne, l’un des composants essentiels de la paroi cellulaire Mtb. La biosynthèse du DPA est réalisée par épimérisation du décaprénylphosphoryle – β -d-ribose (DPR) dans une séquence de réaction de réduction par oxydation en deux étapes (Schéma 1). La première étape est l’oxydation de la DPR en la cétone intermédiaire décaprénylphosphoryl-2-céto-d-erythro-pentofuranose (DPX), qui est réalisée par le cofacteur redox flavine adénine dinucléotide (FAD) avec DprE1 comme catalyseur . La deuxième étape est une réduction stéréospécifique de la cétone DPX avec nicotinamide adénine dinucléotide rédox cofacteur (forme réduite, NADH) en présence de DprE2 comme catalyseur pour fournir DPA.Scheme 1: Biosynthèse de la DPAA développement récent très important dans la lutte contre la tuberculose a révélé les structures des nitrobenzothiazinones (BTZ) et des dérivés apparentés qui présentent de bonnes activités contre Mycobacterium tuberculosis. Les chercheurs ont déterminé que ces nouveaux médicaments potentiels agissent en inhibant DprE1 et par conséquent en inhibant l’épimérisation du DPR en DPA. La découverte de ces composés et leur nouveau mécanisme d’action ont souligné DprE1 comme une cible thérapeutique attrayante pour répondre au besoin urgent pour l’introduction de nouveaux agents thérapeutiques efficaces pour traiter les infections Mtb.Alors que les BTZ promettent d’être efficaces contre la tuberculose, elles sont encore en cours de développement et il n’y a aucune garantie que ces nouvelles pistes deviendront des médicaments commerciaux. Ainsi, il reste un besoin de continuer à explorer et découvrir des classes de composés supplémentaires d’inhibiteurs de DprE1 tels que les composés décrits dans cette demande de brevet pour atteindre l’objectif urgent d’identifier de nouveaux traitements contre la TB. structures de 46 exemples de formule (I) comprenant les composés suivants: Essai biologique: Les inventeurs ont utilisé les essais biologiques suivants pour tester les composés de l’invention: • Concentration inhibitrice minimale (CMI) et concentration bactéricide minimale (MBC) • CMI pour les isolats de M. tuberculosis sensibles aux médicaments et résistants à un seul médicament • Méthode de détermination de la CMI pour d’autres bactéries (Gram positifs et négatifs) • Cinétique de destruction dans le bouillon 7H9 et les macrophages THP-1 humains • Efficacité intracellulaire des 1,4-azaindoles dans les macrophages THP-1 • Activité antimicrobienne contre les cellules Mtb persistantes non répliquées induites par l’hypoxie (NRP) Données biologiques: Les données de concentration minimale inhibitrice (MIC) pour Mtb ont été rapportées pour les composés de l’invention. Le tableau suivant montre les données obtenues en testant les exemples représentatifs (structures ci-dessus): Articles de revue récents: 1. Mikusova K .; Makarov V .; Neres J.Curr. Pharm. Des. 2014, 20 (27), 4379 et # x02013; 4403. [PubMed] 2. Riccardi G .; Pasca M. R .; Chiarelli L. R .; Manina G .; Mattevi A .; Binda C.Appl. Microbiol. Biotechnol. 2013, 97 (20), 8841 et # x02013; 8848. [PubMed] 3. Cole S. T .; Riccardi G.Curr. Opin. Microbiol. 2011, 14 (5), 570 et # x02013; 576. [PubMed] Voir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.

Sylvie

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