Stratégies pour l’initiation de la névirapine chez les enfants infectés par le VIH prenant des «pilules pour bébés» à dose fixe pédiatrique en Zambie: un essai contrôlé randomisé

Stratégies pour l’initiation de la névirapine chez les enfants infectés par le VIH prenant des «pilules pour bébés» à dose fixe pédiatrique en Zambie: un essai contrôlé randomisé

ContexteComposé à dose fixe de miniboutables dispersables à base de stavudine, de lamivudine et de névirapine Triomune Baby et Junior; Cipla Ltd sont plus simples et moins chères que les formulations liquides et ont des rapports de dose corrects pour les enfants infectés par le virus immunodéficitaire humain. Cependant, ils ne peuvent pas être utilisés pour l’escalade de doses de névirapineMéthodes. Les enfants ont été randomisés pour initier une thérapie antirétrovirale. le matin et le soir par rapport à la demi-dose de névirapine DE pendant des jours [Triomune le matin et stavudine-lamivudine {Lamivir-S} le soir], puis FD, conformément aux tableaux de dosage de l’Organisation Mondiale de la Santé. événements cliniques ou de laboratoire liés à la névirapine ou effets indésirables AEsRésultatsIntérieur, âge médian des enfants [intervalle interquartile {IQR}], ans; médiane [IQR] pourcentage de cellules CD,% ont été inclus et suivis pour un IQR médian de – semaines Il y avait une ou des EI qui étaient définitivement / potentiellement ou incertainement liés à la névirapine dans le groupe FD par enfant-années, comparé au Groupe DE par rapport de taux d’incidence enfant-année,; % intervalle de confiance, -; P = Tous étaient asymptomatiques; par rapport à une seule catégorie ou à des élévations des taux d’ALAT ou d’aspartate aminotransférase AST, toutes résolues sans modification de la dose ou de l’interruption de la névirapine. Treize% FD contre% DE enfants avaient un grade en DF ou grade en DF et en éruption. et l’éfavirenz substitué par DE, la FD continuée par la névirapine FD, et par FD et en DE interrompu temporairement la névirapine, suivi par un DE réussi. Les prédicteurs de l’éruption névirapine étaient plus âgés P = et le nombre de cellules CD plus élevé pour l’âge. DE, FD et DE enfants à! semaines; Aucun n’a été considéré comme lié à la drogue par une revue indépendante. Conclusion: le rash était plus fréquent avec le FD névirapine, mais le% n’avait aucune toxicité clinique; les taux élevés d’AST ou d’ALT étaient transitoires et résolus spontanément, ce qui suggère que la surveillance systématique en laboratoire a une valeur limitée. Les minitablets pédiatriques stavudine-lamivudine sont préférables pour une DE simple et sûre; En cas d’indisponibilité, l’instauration de FD Triomune nécessite un examen en temps opportun des éruptions cutanées, qui pourraient être gérées par une réduction temporaire de la demi-dose Triomune ou de la substitution par l’éfavirenzTrial registrationCurrent Controlled Trials Identifier: ISRCTN

En décembre, la plupart des millions d’enfants infectés par le virus de l’immunodéficience humaine VIH vivaient en Afrique subsaharienne; Seul un pourcentage de ceux qui avaient besoin d’un traitement antirétroviral ART le recevait L’un des principaux défis de la mise à l’échelle du TAR pédiatrique a été le manque de médicaments antirétroviraux appropriés Les sirops sont parfois plus chers que les formulations solides. Les sirops ne peuvent pas facilement être co-formulés et, avec différents médicaments ayant des volumes différents, sont complexes à mesurer et à administrer. Les comprimés dosés solides FDC, qui peuvent être dispersés ou écrasés et dosés selon les tables de poids, sont plus faciles à prescrire pour les agents de santé et les soignants à administrer. Jusqu’à récemment, les comprimés FDC adultes stavudine, lamivudine et névirapine coupés en parties étaient couramment utilisés. pour traiter les enfants infectés par le VIH dans les zones à ressources limitées Cependant, le manque de notation, le manque de flexibilité de dosage à mesure que l’enfant grandit, et le ratio inapproprié s des médicaments individuels pour les jeunes enfants en raison du métabolisme variable avec l’âge entraîne des doses imprécises – en particulier, sous-dosage de la névirapine – avec des risques concomitants d’émergence de la résistance Cipla Ltd a développé des comprimés FDC triple médicament avec les bons ratios médicamenteux pour les enfants, Triomune Baby et Triomune Junior et mg de stavudine, respectivement; et mg de lamivudine, respectivement; et mg de névirapine, respectivement. Ce sont de petits comprimés dispersibles fournissant des niveaux pharmacocinétiques appropriés pour les enfants lorsqu’ils sont administrés conformément aux recommandations de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS). Cependant, pour augmenter la dose de névirapine La toxicité de la névirapine a été signalée comme étant relativement rare chez les enfants, aux États-Unis et en Afrique, où une étude ougandaise a trouvé peu de problèmes en utilisant le fulldose FD adulte Triomune comprimés chez les enfants traités par antirétroviraux Cependant, il existe peu de données pédiatriques prospectives sur la toxicité de la névirapine, et aucun essai randomisé n’a évalué l’innocuité de l’administration immédiate de FD névirapine chez les adultes ou les enfants.

Méthodes

CHAPAS- Les enfants infectés par le VIH en Afrique – La pharmacocinétique et l’observance des schémas antirétroviraux simples était un essai ouvert et randomisé mené à l’hôpital universitaire de Lusaka, en Zambie ISRCTN Enfants âgés de plusieurs mois avec une infection confirmée par le VIH et sans antécédents de traitement antirétroviral Les enfants ont été randomisés pour initier un traitement antirétroviral avec un triple FDC Triomune Baby ou Junior deux fois par jour pendant des semaines pour le groupe FD ou Triomune Baby ou Junior une fois par jour pour la transmission de la mère à l’enfant. les premières semaines, en association avec Lamivir-S double-médicament Baby (mg de stavudine et mg de lamivudine) ou Junior (deux fois la dose pour bébé) une fois par jour; le groupe d’augmentation de dose [DE] Après des semaines, les enfants DE ont arrêté Lamivir-S et ont continué avec Triomune Baby ou Junior deux fois par jour Lamivir-S Baby et Junior ont été produits par Cipla pour CHAPAS-Randomization a été: stratifié par âge mois à Une liste de randomisation séquentielle générée par ordinateur, construite à l’aide de blocs de taille variable, a été préparée à l’avance par le statisticien d’essai et intégrée en toute sécurité dans la base de données des essais. Tous les enfants quel que soit le groupe randomisé ont été vus par une infirmière et quelques semaines après l’initiation du TAR, puis chaque semaine jusqu’à ce que le dernier enfant atteigne des semaines Octobre A chaque visite, les enfants ont été pesés et mesurés, événements indésirables ou nouveaux événements de l’OMS Les enfants ont été régulièrement vus par un médecin à des semaines,,, et puis Les médecins ont effectué un examen clinique et des échantillons sanguins ont été prélevés pour des sous-ensembles d’hématologie, de biochimie et de lymphocytes et de stockage plasmatique. Le résultat principal était le grade ou les EI définitivement / potentiellement ou incertain- ment liés à la névirapine. à la névirapine; l’observance, déterminée sur la base de questionnaires et de numérations de pilules; mortalité; progression de la maladie, déterminée sur la base du nouveau stade ou des événements de l’OMS; la charge virale, mesurée rétrospectivement dans les échantillons post-ligne stockés au moyen de la limite inférieure de détection du test Roche Amplicor, copies / mL [en raison de petits volumes nécessitant une dilution]; la croissance et les changements dans le nombre de cellules CD et le pourcentage par rapport à la ligne de base; et les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine, de la lamivudine et de la stavudine Tous les événements, décès et grade ou EI de l’OMS ont été examinés à l’insu du groupe randomisé par le Comité d’examen final, composé du chercheur principal du Royaume-Uni et d’un clinicien. l’hôpital universitaire Kankasa qui n’était pas impliqué dans les soins cliniques CHAPAS La taille de l’échantillon des enfants a fourni le% de pouvoir de détecter une augmentation absolue de% de la névirapine ou des effets indésirables, de% dans le groupe DE à% dans le groupe FD ap Quinze pour cent était l’augmentation minimale de toxicité jugée cliniquement pertinente à détecter: nous ne pouvions obtenir aucune donnée sur les taux de FD attendus chez les adultes ou les enfants. Lorsque l’inscription était presque terminée, peu d’enfants avaient été inclus dans la bande posologique la plus faible. Pour permettre l’analyse pharmacocinétique dans ce sous-groupe, la taille de l’échantillon a été augmentée à et le recrutement a été limité aux très jeunes enfants à suivre seulement en octobre . Le comité indépendant de suivi des données a examiné l’étude deux fois, en février et en juin, et à chaque fois il a recommandé de la poursuivre. Toutes les analyses ont été effectuées en intention de traiter Comparaison des taux d’événements entre groupes randomisés Les déterminants des réactions à la névirapine ont été étudiés par régression logistique multivariée, en utilisant l’élimination vers l’arrière avec le critère d’information d’Akaike Comparaisons globales entre groupes randomisés dans les changements d’adhérence, le nombre de cellules CD et le pourcentage, la charge virale, et les paramètres anthropométriques à semaines ont été analysés en utilisant des équations d’estimation généralisées Les zscores poids-pour-âge et taille-pour-âge ont été déterminés en utilisant la référence britannique. La gamme de logiciels CHAPAS-Stata, version StataCorp, a été utilisée dans toutes les analyses

Résultats

Entre février et octobre, les enfants ont été randomisés. Un enfant supplémentaire pesait – kg et & lt; Un enfant a été randomisé par erreur, considéré par erreur comme ne satisfaisant pas aux critères de l’OMS pour les antirétroviraux et non prescrits ou suivis et exclus de l’analyse Ainsi, les analyses en intention de traiter incluaient les enfants, les caractéristiques de base étaient raisonnablement équilibrées entre les groupes randomisés Tableau L’âge médian à l’initiation de l’ART était de% ans! ans L’atrophie et / ou le retard de croissance étaient fréquents, avec% enfants ayant des zscores de poids et de taille pour l’âge ci-dessous – et aucun score supérieur à zéro. Quatre-vingt-dix-neuf pour cent avaient un stade OMS ou VIH et% avaient une cellule CD pourcentage & lt;%

Table View largeTélécharger slideBaseline Characteristics and Follow-upTable View largeTélécharger slideBaseline Caractéristiques et suiviLa durée médiane de suivi d’octobre était de plusieurs semaines intervalle interquartile [IQR], – semaines Dix-sept enfants% n’étaient pas décédés et n’ont pas été vus en octobre clôture de l’essai; leur durée médiane de suivi était de semaines IQR, – semaines, avec non vu après randomisation Changement de résidence était la raison la plus fréquente de perte de suiviTous les enfants ont commencé ART dans le jour de la randomisation Cent enfants DE% complété DE après une médiane de jours IQR, – jours; gamme, – jours; Au total, la névirapine a été interrompue chez les enfants,% dans le groupe FD et% dans le groupe DE exactement P = Treize substitutions chez les enfants. FD et en DE avec éfavirenz ou abacavir étaient dus à la tuberculose cotreatment, les changements dans FD et dans DE étaient pour AEs interruption temporaire de névirapine ou substitution d’efa-virenz , et étaient pour des raisons non médicales dans FD et dans DE Aucun enfant passé à traitement de deuxième intention L’observance était bonne: les soignants ont indiqué que leur enfant n’avait pas manqué le médicament à% des visites d’infirmière% en DE et% en FD; P = AEsSixty en FD et en DE ou en AE chez les enfants en FD et en DE ont été jugés définitivement / vraisemblablement liés à la névirapine n = ou avoir un statut incertain en ce qui concerne leur relation avec la névirapine n = à la fin Comité d’examen des points FD: taux d’incidence DE [IRR],; % intervalle de conf dence [CI], -; Les cas les plus fréquents étaient des taux élevés d’aspartate aminotransférase AST ou d’alanine aminotransférase en FD et en DE, toutes des valeurs uniques; [en DF et en DE] ont été jugés définitivement / vraisemblablement apparentés à la névirapine sur la base du calendrier et des niveaux élevés de bilirubine n = Quarante en FD et en DE – les EI survenant chez les enfants en FD et en DE ont été jugés dé fi nitivement / probablement lié à la névirapine FD: DE IRR; % CI, -; P = Tableau et Figure B Celles-ci comprenaient des éruptions cutanées en FD [y compris les éruptions cutanées répétées] et en DE, des taux AST ou ALT asymptomatiques élevés en FD et en DE, et un niveau élevé de phosphatase alcaline FDNo chez les enfants développant un grade ou une éruption cutanée. Les enfants de% DE avaient un grade en FD et en DE ou un grade en éruptions cutanées exactes P =, tous jugés définitivement / vraisemblablement liés à la névirapine Seul l’enfant FD avait une éruption secondaire après une réinhalation avec un demi-dose de névirapine , – jours après l’initiation de l’ART, avec une durée médiane de jours, – jours chez les enfants FD versus DE, grade n = ou n = éruption cutanée associée à des taux transitoires d’AST ou d’ALT de grade élevé. la névirapine; dans FD et dans DE ont temporairement arrêté la névirapine en substituant Lamivir-S pendant une médiane de jours [range, – days] et puis intensifié avec succès la dose de névirapine; FD, chez qui les éruptions sont revenues après l’interruption et DE, a remplacé l’éfavirenz par la névirapine; et dans l’éfavirenz de FD et de DE substitué sans réessayer la demi-dose Triomune Tous sauf les enfants les deux FD ont été gérés en tant que patients externes; ont été admis pour une observation précoce au cours de l’essai et au cours de la poursuite réussie de FD névirapine Dans les modèles de régression multivariée, les réactions à la névirapine se sont produites spontanément [/; %] ou une éruption cutanée ou, sans aucun doute, une élévation de la qualité de la névirapine ou une élévation du taux d’AST ou d’ALT [/; %] étaient significativement plus fréquents à la fois chez les enfants plus âgés et chez ceux ayant un nombre de cellules CD plus élevé pour l’âge Tableau Le risque était également significativement plus élevé pour les filles

Tableau View largeTélécharger slidePréviseurs des réactions à la névirapine à la thérapie antirétrovirale InitiationTable View largeTélécharger slidePrécepteurs de réactions à la névirapine à la thérapie antirétroviraleInitiationActivités liées au VIHVingt-deux pour cent des enfants sont morts et des décès par enfant dans les groupes FD et DE, respectivement; FD: DE HR,; % CI, -; P = Aucun décès n’a été jugé lié au médicament, et la plupart se sont produits peu après la randomisation: en FD et en DE pendant les premières semaines et plus en FD et en DE pendant des semaines – La cause de décès était le plus souvent diarrhée n = ou pulmonaire grave maladie n =; La plupart des enfants décédés avaient une infection VIH avancée et des scores zscores très bas pour l’âge, à l’initiation de l’ART Cinq événements de stade OMS et de nouveaux événements récurrents survenus chez des enfants étaient des cas de tuberculose pulmonaire n = ou de candidose buccale n =; les événements au stade de la tuberculose extrapulmonaire Dans l’ensemble, les enfants ont eu un stade ou un événement de l’OMS et / ou sont morts% – et des événements par enfants-années dans les groupes FD et DE, respectivement FD: DE IRR; % CI, -; P = Il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes randomisés pour les changements de zscores poids-pour-âge, zscores taille-pour-âge et nombre de cellules CD absolues ou pourcentages de cellules CD en semaines P =, P =, P =, et P = , respectivement Les augmentations des zscores poids-âge se sont produites plus tôt et étaient plus importantes que les augmentations des zscores taille-âge; cependant, bien que les augmentations de zscores poids-pour-âge aient ralenti entre les semaines, les augmentations de zscores taille-pour-âge se sont poursuivies à un rythme similaire. À semaines, les zscores poids-pour-âge ont augmenté en moyenne et en FD et DE groupes, respectivement; zscores hauteur-pour-âge augmenté de et, respectivement; Le nombre de cellules CD a augmenté de et cellules / mL, respectivement; et le pourcentage de cellules CD a augmenté de% et%, respectivement la charge virale était! copies / mL en% n = en semaines et en% n = en semaines, sans différence entre les groupes% en FD et% en DE à semaines [P =]; % en FD et% en DE à semaines [P =] La charge virale était des copies / ml en% n = et% n =, respectivement

Discussion

tout au long du procès, si quelque chose de plus fréquemment dans le groupe DE; Bien que nous ayons observé des erreurs de laboratoire significatives, nous avons observé une augmentation significative de grade ou d’éruptions dans le groupe FD. La prise en charge variait, mais la plupart des enfants interrompaient temporairement la névirapine et recommençaient avec succès avec de l’efavirenz SE seulement au début du procès. le groupe DE, et le seul enfant du groupe FD qui a présenté une éruption cutanée récidivante avec la névirapine. DE A noter que seul l’enfant a été «traité à travers» l’éruption cutanée, et il est possible que davantage d’enfants aient pu être traités avec des éruptions cutanées ont été admis à l’hôpital: au début du procès, et l’enfant qui a été traité si; cependant, les deux ont été admis pour observation, non pas à cause de la sévérité de l’éruption cutanée. Les clini-ci n’ont pas été masqués au groupe randomisé, ce qui introduit la possibilité d’un biais de constatation; cependant, une petite augmentation non significative de la concentration de névirapine a été observée chez les enfants qui ont développé des données sur les éruptions cutanées non montrées. Nous sommes confiants que nous n’avons pas manqué de réactions graves chez les enfants au début de l’essai, lorsque la mortalité était élevée; De plus, seul un enfant est décédé pendant le premier mois de TAR dans le groupe DF, comparé aux décès dans le groupe DE. Un risque plus élevé d’éruption névirapine a été observé chez les femmes, comme cela a été rapporté chez les adultes. les comptes étaient également plus susceptibles de développer une éruption de névirapine, en accord avec le système immunitaire plus immature des enfants plus jeunes et avec des résultats observés chez les adultes Bien que nous ayons observé des taux différents de grade ou d’éruptions dans les groupes CHAPAS-DE et FD, Les résultats sont généralement en accord avec les résultats précédents montrant des taux d’événements cliniques plus faibles chez les enfants que chez les adultes [,,,,] Des études antérieures ont également signalé une hépatotoxicité plus fréquente chez les adultes que chez les enfants [,,]; au CHAPAS-, bien que les taux d’enzymes hépatiques uniques aient différé entre les groupes randomisés, aucun enfant n’a confirmé de deuxième niveau élevé d’enzymes hépatiques. L’utilisation de Lamivir-S n’augmente pas les coûts du médicament, comparé à l’initiation du FD par Triomune Baby et Junior. Une autre façon d’augmenter la dose non évaluée dans cet essai consiste à utiliser des parties coupées de comprimés de lamivudine-stavudine adultes non comprimés pour les premières semaines de traitement antirétroviral, lorsque les imprécisions divisant les comprimés peuvent être moindres. Au CHAPAS, plus de la moitié des décès sont survenus au cours des premiers mois du TAR, le plus souvent en raison de diarrhées et de pneumonies. Des observations similaires ont été rapportées dans des cohortes pédiatriques dans des pays à ressources limitées , y compris la Zambie. groupes randomisés dans toute mesure de la maladie VIH, y compris les gains de poids ou de taille, le pourcentage de cellules CD, et la réponse de la charge virale à la TAR Comme rapporté elsew ici, la réponse des cellules CD est bonne chez les enfants, et la suppression de l’ARN VIH pendant des semaines était comparable aux données des enfants non traités dans les pays disposant de ressources et de ressources limitées diabète sucré. Ces données renforcent notre confiance en les «minipills» En conclusion, nous avons montré que les éruptions cutanées survenaient plus fréquemment chez les enfants qui débutaient par la névirapine, bien que le% ne présente aucune toxicité clinique. Les valeurs élevées d’AST ou d’ALT étaient spontanées, transitoires et spontanément résolues, suggérant une surveillance systématique en laboratoire. a une valeur limitée Dans la mesure du possible, des minitablets pédiatriques stavudine-lamivudine doivent être disponibles pour un DE simple et sûr, plus rentable que les sirops. Si les formulations solides pour adulte ou pédiatrique ne sont pas disponibles et les comprimés FD Triomune Baby ou Junior utilisé, les soignants doivent être conscients du moment de l’éruption cutanée Pour les enfants développant une éruption cutanée, les options sont de traiter avec soin observation clinique ou de réduire à demi-dose Triomune pendant la réescalation, étant donné que nous avons observé peu de récidives d’éruption cutanée avec DE après éruption cutanée suivant l’initiation avec FD névirapine. En conclusion, nous avons montré que les éruptions cutanées étaient plus fréquentes chez les enfants toxicité clinique Des valeurs élevées d’AST ou d’ALT étaient spontanées, transitoires et spontanément résolues, suggérant que la surveillance systématique en laboratoire a une valeur limitée. Dans la mesure du possible, les minitablets pédiatriques stavudine-lamivudine doivent être disponibles pour un DE simple et sûr, plus rentable que les sirops Si les formulations solides pour adultes ou pédiatriques à double médicament ne sont pas disponibles et que les comprimés FD Triomune Baby ou Junior sont utilisés, les soignants doivent être conscients du moment de l’éruption cutanée. réduire à demi-dose Triomune pendant la réapparition, étant donné que nous avons observé peu de récidives d’éruption wi th DE après éruption cutanée suivant l’initiation avec FD névirapine

Remerciements

Nous remercions tous les patients et le personnel de tous les centres participant aux CHAPAS-procès des astérisques indiquent le personnel qui est parti pendant CHAPAS-: Hôpital Universitaire d’Enseignement, Lusaka, Zambie-C Chintu, V Mulenga, D Kabamba, C Kankasa, C Chijoka, C Kalengo, J Lungu, A Simuchoba, M Ngambi, P Mutale, T Chipoya, M Kalumbi, E Chambula, D Chola, S Malama, B Chanda, J Kaluwaji, * D Kalolo, * et R Chileshe *; MRC Clinical Trials Unit, Londres, Royaume-Uni – D M Gibb, MJ Thomason, AS Walker, AD Cook, AA Ferrier, M Rauchenberger, C Spencer-Drake, FM Ewings, * S Johnson, * J Abernethy, * et L Peto * ; Centre médical Nijmegan de l’Université Radboud, Nijmegan, Pays-Bas – D M Burger, Q Fillekes, R F A L’Homme, * et M Oudijk *; Université Harvard, Boston, Massachusetts-D Bangsberg; Centre de recherche clinique commun, Kampala, test de charge virale en Ouganda – C Kityo et J Nkalubo; Comité directeur du procès-président de la Chaomba E, A Kekitiinwa, E Nchimunya, C Chintu, et D M Gibb; CHAPAS- est financé par le Partenariat des pays européens et en développement sur les essais cliniques EDCTP Hd Cipla Ltd a fait don de médicaments de première intention et a financé une étude de fond sur la virologie pour CHAPAS-Potential. Conflits d’intérêts Tous les auteurs: pas de conflits

Sylvie

Les commentaires sont fermés.