Prédiction de l’infection fœtale dans les cas d’immunoglobuline M du cytomégalovirus dans le premier trimestre de la grossesse: une cohorte rétrospective

Prédiction de l’infection fœtale dans les cas d’immunoglobuline M du cytomégalovirus dans le premier trimestre de la grossesse: une cohorte rétrospective

Contexte L’interprétation de l’IgM anti-cytomégalovirus CMV positif au cours du premier trimestre de la grossesse est mal définie Nous visions à quantifier le risque de transmission fœtale chez les femmes ayant une IgM positive au CMV au premier trimestre. Méthodes Une cohorte rétrospective de femmes – a été testée pour l’immunoglobuline CMV IgG et IgM avant semaines de gestation L’avidité IgG a été testée avec des tests LIAISON et VIDAS CMV polymérase réaction en chaîne PCR a été faite dans le sérum maternel, le liquide amniotique, ou l’urine néonatale à la naissanceRésultats Un total de femmes consécutives ont été examinés; Chez les femmes ayant une avidité faible ou moyenne, la transmission fœtale était de% En analyse multivariée, PCR CMV positive dans le sérum maternel, avidité décroissante index avec LIAISON et VIDAS, et des titres faibles en IgG ont tous été associés au rapport de probabilité de transmission fœtale [OR], [% intervalle de confiance {CI}, -], P =; OU, [% CI, -], P =; OU, [% CI, -], P =; et OR, [% CI, -], P =, respectivementConclusion Cette étude démontre une association significative entre le risque de transmission verticale et l’indice d’avidité associé à la PCR CMV dans les titres sériques ou IgG maternels. Cela permet de calculer le risque incrémentiel de transmission foetale https://eddrugs2018.com. le choix éclairé peut être fondé et pourrait mener à un meilleur taux de détection de l’infection fœtale tout en réduisant les procédures invasives inutiles

cytomegalovirus, avidité CMV IgG, transmission fœtale, CMV IgMSee le Commentaire éditorial par Pass on pages -Cytomegalovirus CMV infection se produit dans% des naissances vivantes avec% -% des enfants infectés développant une invalidité de longue durée incluant une déficience auditive et un déficit cognitif Les cas les plus graves d’infection à CMV congénitale sont la conséquence d’une primo-infection CMV pendant la grossesse Une identification précise de l’infection primaire pendant la grossesse et une évaluation précise du risque de transmission fœtale sont importantes pour la prise en charge prénatale. traitement Dans notre centre, les informations sur l’infection congénitale à CMV et sur le risque d’infection primaire pendant la grossesse ainsi que sa prévention sont systématiquement expliquées lors de l’enregistrement afin de suivre les recommandations nationales En conséquence, les femmes choisissent leur sérologie. statut sont offerts immunoglobuline M IgM et l’immunoglobuline G IgG évaluation Dans les cas avec IgM et Ig positifs G, l’indice d’avidité CMV IgG est utilisé pour discriminer entre l’infection primaire pendant ou avant la grossesse basée sur la corrélation entre l’avidité de liaison accrue des IgG maternelles aux antigènes CMV au fil du temps Lorsque l’avidité CMV IgG est faible ou modérée, classés comme ayant une forte suspicion d’infection primaire et sont informés qu’il existe un risque de transmission foetale de% -% Amniocentèse après – semaines de gestation et / ou de surveillance échographique foetale sont généralement recommandés dans ces cas Cependant, cette peut conduire à des patients subissant des procédures invasives inutiles ou même à une décision d’interruption de grossesse sur la seule base d’un risque élevé d’infection fœtaleNous avons construit une cohorte rétrospective de femmes ayant subi un test sérologique CMV au premier trimestre de grossesse dans notre établissement. objectif de cette étude rétrospective était d’identifier des marqueurs virologiques qui pourraient aider à prédire avec précision le risque d’infection fœtale afin de mieux conseiller el les femmes avec infection primaire soit pendant ou avant le premier trimestre de la grossesse et pour les aider à décider de la nécessité d’une procédure invasive

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Population

La variable d’exposition primaire pour entrer dans cette cohorte rétrospective devait être testée pour l’IgG et l’IgM du CMV lors de l’enregistrement au premier trimestre de la grossesse entre septembre et décembre. Nous avons identifié les cas dans la base de données virologique. Le dossier obstétrical a été revu pour obtenir des informations sur les résultats de la grossesse. Données d’échographie prénatale, test CMV, évaluation clinique et d’imagerie du bébé à la naissance. Selon les lois françaises, une déclaration éthique d’un comité d’examen institutionnel n’était pas nécessaire pour ce travail. Par ailleurs, toutes les femmes ayant eu une amniocentèse pour un diagnostic prénatal de CMV ont donné leur consentement par écrit. Le protocole normalisé utilisé pour le dépistage de l’infection à CMV dans notre établissement est décrit dans la figure 1 des spécificités. de cet algorithme est l’utilisation de tests d’avidité IgG en paral ainsi que celle de la réaction en chaîne par polymérase CMV PCR dans le sérum maternel

Figure Vue largeTélécharger le protocole standard pour le dépistage de l’infection par le cytomégalovirus au premier trimestre de la grossesse dans l’établissement Necker Abréviations: CMV, cytomégalovirus; IgG, immunoglobuline G; IgM, immunoglobuline M; IRM, imagerie par résonance magnétique; PCR, amplification en chaîne par polymérase; TOP, l’interruption de la grossesseFigure View largeTélécharger la diapositive Protocole standard pour le dépistage de l’infection par le cytomégalovirus au premier trimestre de la grossesse dans l’institution Necker Abréviations: CMV, cytomégalovirus; IgG, immunoglobuline G; IgM, immunoglobuline M; IRM, imagerie par résonance magnétique; PCR, amplification en chaîne par polymérase; TOP, interruption de grossesse

Méthodes

Tous les tests de laboratoire ont été effectués de manière prospective mais les données ont été analysées rétrospectivement. La sérologie CMV a été réalisée en utilisant LIAISON CMV IgG et LIAISON CMV IgM Lorsque IgG était positif & gt; IU / mL et IgM étaient équivoques ≥ unités arbitraires [AU] / mL et & lt; AU / mL ou positif ≥ AU / mL, l’avidité du CMV IgG a été testée Le test LIAISON CMV IgG Avidity et le test VIDAS CMV IgG Avidity ont été utilisés en parallèle lorsque suffisamment de sérum était disponible et les résultats ont été interprétés comme recommandé par le fabricant. fabricant, un indice d’avidité LIAISON DiaSorin & lt; indique une infection primaire au cours des derniers mois, un index & gt; exclut une infection primaire au cours des derniers mois, et un indice allant de à est considéré comme intermédiaire De même, un indice d’avidité VIDAS CMV IgG & lt; indique une infection primaire au cours des derniers mois, un index & gt; exclut une infection primaire au cours des derniers mois, et un indice allant de à est considéré comme intermédiaire Lorsque au moins des résultats des tests d’avidité était en faveur d’une infection primaire datant de plus de mois, la femme a été rassurée; dans d’autres cas, le CMV PCR a été réalisé dans le sérum maternel et l’amniocentèse pour le diagnostic prénatal a été réalisée après des semaines de gestation pour CMV PCRCMV PCR dans le liquide amniotique et dans le sérum maternel après extraction automatisée de l’ADN avec MagNaPure LC en utilisant l’extraction d’acide nucléique totale Roche Diagnostic, Meylan, France suivie d’une amplification par PCR interne CMV Le suivi des fœtus infectés consistait en un examen échographique ciblé tous les quinze jours et une IRM cérébrale fœtale était proposée à des semaines d’interruption de grossesse. dans les cas d’anomalies cérébrales Les bébés infectés ont été suivis d’un examen périnatal et pédiatrique en série et d’une réponse auditive du tronc cérébral, ainsi que de l’échographie et de l’IRM du cerveau néonatal.

Méthodes statistiques

Les données qualitatives ont été comparées au moyen du test or ou du test exact de Fisher selon le cas. Le test t de Student et le test U de Mann-Whitney ont été utilisés pour des variables paramétriques et non paramétriques ou des écarts types inégaux. et κ statistique Dans le cas d’associations possibles, un modèle de régression logistique a été utilisé pour étudier l’association entre l’issue fœtale au moment de l’amniocentèse ou à la naissance et chacun des paramètres explicatifs possibles ou possibles de l’âge gestationnel lors des tests, IgM maternels, taux d’IgG maternels, PCR du CMV positif maternel, indice d’avidité par LIAISON ×, et indice d’avidité par VIDAS × Des modèles de régression logistique multivariée ont été réalisés incluant toutes les variables avec un P & lt; sur l ‘analyse univariée Pour éviter le surajustement, nous avons cherché à obtenir des modèles multivariés avec au moins des variables explicatives par événement, comme suggéré par l’ étude de Vittinghoff et al Seuls les modèles avec des variables statistiquement significatives ont été considérés. et l’analyse multivariée, nous avons utilisé les valeurs d’indice d’avidité x afin d’obtenir des rapports de cotes cliniquement significatifs. Les tests ORsAll ont été terminés et une valeur P & lt; a été considérée comme statistiquement significativeParce que chaque donnée manquante n’était pas liée à sa valeur ou à la valeur d’autres variables, les données étaient considérées comme manquantes au hasard

RÉSULTATS

Un total de femmes enceintes ont été dépistées pour l’infection au CMV pendant la période d’étude et% avaient une IgM anti-CMV positive ou équivoque avec IgG positive avant semaines de gestation à une médiane de quelques semaines, semaines. Figure Dans ce groupe, les femmes ont fait un test d’avidité avec les essais et avait seulement des essais d’avidité VIDAS, n =; LIAISON, n =

Figure Vue largeDownload slideRésultat du dépistage sérologique du cytomégalovirus dans la cohorte rétrospective * Anomalies cérébrales en échographie, IRM cérébrale et anatomopathologie après résiliation ** Asymptomatique à la naissance: aucun symptôme clinique, aucune anomalie sur l’IRM néonatale et test auditif normal Abréviations : AF, liquide amniotique; CMV, cytomégalovirus; IgG, immunoglobuline G; IgM, immunoglobuline M; PCR, amplification en chaîne par polymérase; TOP, interruption de grossesseFigure View largeTélécharger slideRésultat de dépistage sérologique du cytomégalovirus dans la cohorte rétrospective * Anomalies cérébrales en échographie, imagerie par résonance magnétique cérébrale prénatale IRM, et anatomopathologie après résiliation ** Asymptomatique à la naissance: pas de symptômes cliniques, pas d’IRM néonatale, test d’audition normal Abréviations: AF, liquide amniotique; CMV, cytomégalovirus; IgG, immunoglobuline G; IgM, immunoglobuline M; PCR, amplification en chaîne par polymérase; TOP, interruption de grossesseOne cent dix-huit de ces femmes% avaient un indice d’avidité élevé avec au moins des tests et pouvaient être rassurés immédiatement Cependant,% de femmes avaient soit un test d’avidité faible ou intermédiaire incluant% et% avec un indice d’avidité faible ou intermédiaire , respectivement CMV PCR a été faite dans le sérum maternel de l’inclusion des femmes avec un indice d’avidité faible ou intermédiaire La charge médiane d’ADN du CMV dans le sérum maternel avec PCR positive CMV était de copies / ml gamme, – copies / ml log copies / mL [ Les données sur les femmes ayant un indice d’avidité faible ou intermédiaire sont présentées sur la figure, laissant des cas pour l’analyse dans ce groupe. Dix-sept% de ces cas avec des résultats de PCR CMV disponibles sont positifs pour la PCR CMV dans le liquide amniotique et / ou néonatal des échantillons prouvant une infection congénitale Parmi ces cas,% / et% / étaient dans le groupe des femmes avec un résultat d’avidité faible ou intermédiaire, respectivement P = Le résultat des infections congénitales inclus terminati sur la grossesse pour les lésions cérébrales sévères dans les cas, les nouveau-nés asymptomatiques dans les cas, et la perte d’audition bilatérale et unilatérale profonde dans le cas

Facteurs associés à la transmission fœtale dans le groupe de femmes ayant un test d’avidité faible ou intermédiaire au premier trimestre

Le sérum maternel a été obtenu au premier trimestre à un âge gestationnel similaire dans les deux groupes transmettant vs ne transmettant pas, les taux d’IgM étaient plus élevés, et les taux d’IgG et d’avidité IgG avec les deux dosages étaient plus bas chez les femmes qui transmettaient le virus CMV PCR dans les sérums maternels était plus souvent positif chez ces femmes

Tableau Variables virologiques par cytomegalovirus Statut de transmission fœtale dans la population des femmes Variable globale N = CMV Infection fœtale n = Non Infection fœtale n = P Valeur Âge gestationnel Médiane IQR – – – a Non Taux d’IgA LIAISON dans le sérum maternel IQR médian – – – a Pas de taux d’IgA LIAISON dans le sérum maternel Médiane IQR – – – & lt; a Pas d’indice d’avidité LIAISON Median IQR – – – a Valeur d’indice d’avidité non VIDAS Median IQR – – – & lt; a Pas de PCR CMV dans le sérum maternel, Non% Positif / % /% /% B Aucune variable Total N = CMV Infection fœtale n = Non Infection fœtale n = P Valeur Age gestationnel Médiane IQR – – – a Non Taux d’IgA LIAISON dans le sérum maternel IQR médian – – – a Non Taux d’IgG LIAISON dans le sérum maternel Median IQR – – – & lt; a Pas d’indice d’avidité LIAISON Median IQR – – – a Valeur d’indice d’avidité No VIDAS Median IQR – – – & lt; a Pas de PCR CMV dans le sérum maternel, Non% Positif /% /% / % B Aucune valeur P en gras n’indique une significationAbbreviations: CMV, cytomegalovirus; IgG, immunoglobuline G; IgM, immunoglobuline M; IQR, intervalle interquartile; PCR, amplification en chaîne par polyméraseU Test de Mann-Whitney Test exact de FisherVoir GrandLes résultats de l’analyse univariée avec variables sont présentés dans les tableaux IgM et l’âge gestationnel étaient les seules variables qui n’étaient pas associées à la transmission fœtale

Tableau Facteurs associés à la transmission fœtale en analyse univariée et bivariée Groupe de femmes ayant un indice d’avidité faible ou intermédiaire et documentation de l’infection fœtale Variable β SE OU% CI P Valeur AIC R Analyse univariée Âge gestationnel – Niveaux d’IgA LIAISON dans le sérum maternel – Niveaux d’IgA LIAISON dans le sérum maternel – valeur d’indice d’avidité LIAISON × – VIDAS valeur d’indice d’avidité × – – PCR positive CMV dans le sérum maternel – Analyse bivariée LIAISON Niveaux d’IgG dans le sérum maternel – – LIAISON valeur d’avidité × – – Constante … … … PCR positive CMV dans sérum maternel – LIAISON indice d’avidité valeur × – – Constante … … … PCR CMV positive dans le sérum maternel – valeur d’indice d’avidité VIDAS × – – Constante … … … Variable β SE OR% CI P Valeur AIC R Analyse univariée Age gestationnel – Niveaux d’IgA LIAISON dans le sérum maternel – Niveaux d’IgA LIAISON dans le sérum maternel – Valeur d’indice d’avidité LIAISON × – – Indice d’avidité VIDAS × – – CMV positif PCR dans le sérum maternel – Analyse bivariée LIAISON Taux d’IgG dans le sérum maternel – – LIAISON indice d’avidité × – – Constante … … … PCR CMV positive dans le sérum maternel – LIAISON indice d’avidité × – – Constante … … … PCR positive CMV dans le sérum maternel – Valeur d’indice d’avidité VIDAS × – – Constante … … … Les valeurs en gras indiquent une significationAbbreviations: AIC, critère d’Akaike; β, estimation; CI, intervalle de confiance; CMV, cytomégalovirus; IgG, immunoglobuline G; IgM, immunoglobuline M; OU, odds ratio; PCR, amplification en chaîne par polymérase; SE, erreur standard LargeGiven le nombre d’événements, nous avons cherché à construire des modèles multivariés avec au moins des variables explicatives Il n’y avait pas de modèles significatifs avec variables Dix modèles bivariés ont été testés avec les variables présentant une valeur P & lt; en analyse univariée Seuls les modèles bivariés ont montré une association significative des deux variables avec la transmission fœtale

Comparaison des dosages d’avidité du CMV IgG

Le test d’avidité a été effectué en parallèle avec les tests d’avidité commerciale des sérums de femmes. Certaines femmes avaient des sérums séquentiels. Les valeurs de l’indice d’avidité étaient approximativement corrélées r =; Figure, mais il y avait seulement un% de concordance entre les interprétations des tests d’avidité Tableau La statistique κ était% intervalle de confiance [IC], -, démontrant un accord juste

Tableau Comparaison de l’Indice d’Avidité Immunoglobuline G Interprétation Bas, Intermédiaire, Élevé Avec les Analyses Commerciales dans les sérums des Femmes avec le Cytomégalovirus Immunoglobuline M Résultats Positifs ou Équivoques Indice d’Avidité IgG N = LIAISON DiaSorine Faible Intermédiaire Faible Vidas bioMérieux Faible Intermédiaire Haut Indice d’Avidité IgG N = LIAISON DiaSorin Faible Intermédiaire Élevé Vidas bioMérieux Faible Intermédiaire Élevé κ =% intervalle de confiance, -; % d’interprétation du test d’avidité concordante; % d’interprétation de test d’avidité discordantAbbreviation: IgG, immunoglobuline GView Large

Figure View largeTélécharger la lameComparaison des valeurs de l’indice d’avidité résultats obtenus avec les tests d’avidité LIAISON et VIDAS dans les échantillons sériques Abréviation: IgG, immunoglobuline GFigure Agrandir la photoTélécharger la diapositive Comparaison des valeurs des indices d’avidité obtenus avec les tests d’avidité LIAISON et VIDAS dans les échantillons sériques Abréviation: IgG, immunoglobuline g

Relation entre les niveaux d’IgM et les valeurs d’avidité IgG dans la population de sérums avec IgM positif et les résultats d’avidité disponibles avec les tests

La valeur médiane des IgM était inférieure AU / mL [plage, – AU / mL] dans le groupe de sérums ayant un indice d’avidité élevé avec au moins un test que dans le groupe des sérums avec un indice d’avidité intermédiaire ou faible AU / ml [-, – AU / mL], P & lt; Il y avait une corrélation statistique inverse entre les niveaux d’IgM anti-CMV et l’indice d’avidité CMV. Pour chaque diminution unitaire d’IgM anti-CMV, il y avait une augmentation d’un indice d’avidité LIAISON élevé, [% CI, -], P = et VIDAS avidité OR, [% CI, -], P = Cependant, les niveaux d’IgM se chevauchaient dans les groupes avidité élevée et faible ou intermédiaire, et aucune valeur seuil des niveaux d’IgM n’a pu être établie pour différencier les groupes avec un bon prédicteur. zone de valeur sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur, et, respectivement,

DISCUSSION

L’incidence des IgM positives chez les femmes enceintes qui se sont inscrites avant les semaines de gestation / [%] était en accord avec les données précédemment publiées Une proportion importante pourrait être immédiatement rassurée par un indice élevé d’avidité IgG comme démontré ailleurs la proportion de suspicion d’infection primaire récente chez les femmes ayant une IgM positive était plus élevée que dans la littérature, allant de% à% Ceci pourrait refléter un biais de recrutement ou une performance différente du test IgM anti-CMV utilisé dans ces études en termes de spécificité ou de sensibilité Le taux de transmission fœtale était de% dans le groupe des femmes suspectées d’infection primaire au premier trimestre de la grossesse chez les femmes ayant un faible indice d’avidité et de% dans le groupe des femmes suspectées d’infection périconceptionnelle femmes présentant un indice d’avidité intermédiaire Ces vitesses de transmission sont similaires à celles décrites dans la littérature La relation inverse entre les taux d’anticorps IgM et IgG a Cependant, l’utilisation d’un algorithme basé sur les IgM seuls sans tests de avidité serait trompeur car les taux d’IgM se chevauchent dans les groupes d’avidité élevée et faible / moyenne, avec des valeurs extrêmes trouvées dans les deux groupes IgM Cmv les tests d’avidité ne sont pas bien standardisés et une étude comparative récente n’a rapporté que des accords modérés entre kits lors du test d’un panel de sérums séquentiels prélevés chez des femmes enceintes infectées primairement Dans notre étude, l’interprétation du test d’avidité faible, intermédiaire, les analyses ne sont exprimées qu’en% des sérums. Cet écart est inférieur à celui du test LIAISON, ce qui suggère que la valeur seuil utilisée dans le premier est trop élevée. Cela a déjà été signalé par d’autres groupes. En outre, moins de sérums% présentaient une avidité faible avec le VIDAS qu’avec le test LIAISON, comme cela a été rapporté précédemment Nous avons montré que En outre, le risque de transmission verticale est encore augmenté avec soit des titres faibles en IgG, soit une PCR positive dans le sérum maternel. Il existe peu de données sur la cinétique de la maladie. L’ADN du CMV dans le sérum ou le plasma des femmes infectées primaires, mais il est susceptible d’être trouvé dans les mois de l’infection Par conséquent, la valeur ajoutée de ces associations reflète probablement une meilleure identification des infections vraies pendant la grossesse. Une autre explication de la valeur prédictive de l’indice d’avidité décroissant pourrait être que la transmission intra-utérine pourrait être facilitée lorsque l’avidité du CMV IgG prend plus de temps à mûrir. La maturation par affinité des anticorps s’est avérée critique pour la production de des niveaux élevés d’anticorps neutralisants, connus pour protéger de la transmission fœtale , suggérant qu’un défaut de maturation par affinité pourrait jouer un rôle dans la transmission intra-utérine Pour tester cette hypothèse, il serait intéressant d’étudier la maturation avide des sérums séquentiels de femmes enceintes présentant une infection primaire au premier trimestre de la grossesse. explication de cette association, cette variation du risque de transmission fœtale selon la valeur de l’indice et la présence ou l’absence d’une PCR CMV positive dans le sérum maternel ou les titres élevés d’IgG peuvent être utilisées comme outil de calcul du risque incrémental d’infection fœtale Le grand nombre de femmes testées et le protocole normalisé utilisé pour le dépistage de l’infection par le CMV Les données virologiques manquantes sont des limites de l’étude, car l’échantillon de sérum était trop petit pour toutes les analyses chez certaines femmes et les données cliniques manquantes l’indice d’avidité faible ou intermédiaire n’a pas eu de PCR du CMV dans le liquide amniotique ou dans l’urine à la naissance. ndom Nous testons actuellement les modèles significatifs de manière prospective; cependant, le nombre de cas observés prospectivement depuis lors n’est pas suffisant pour évaluer tout changement significatif dans le choix ou la stratégie

CONCLUSIONS

Dans nos mains, le test LIAISON était le plus efficace pour exclure une infection primaire récente et pour rassurer jusqu’à% des femmes présentant une IgM positive au premier trimestre de grossesse. Dans le sous-groupe des femmes ayant une avidité faible ou intermédiaire, avidité des IgG LIAISON et VIDAS permettent une prédiction précise du risque de transmission lorsqu’il est utilisé en combinaison avec le résultat de la PCR CMV dans le sérum maternel ou les titres d’IgG Cette stratégie peut réduire davantage l’utilisation de procédures invasives et la proportion de femmes confrontées avec l’anxiété d’un diagnostic tardif d’infection fœtale

Remarques

Remerciements Nous remercions les sages-femmes du département de médecine obstétricale et fœtale et les techniciens du laboratoire de virologie pour leur travail quotidien sur le dépistage des CMV congénitales. M LV, LJS et YV ont conçu et conçu les expériences YS, LJS, JJS, FJ et YV conseillé les femmes du département de médecine obstétricale et fœtale M LV et YS ont coordonné les tests sérologiques CMV et les tests PCR CMV dans le laboratoire de virologie M LV, LJS, JJS, FJ et YV étaient responsables de la conception de l’étude, de l’interprétation des données et du manuscrit préparation Tous les auteurs ont participé à l’interprétation des données et ont effectué une révision critique du manuscrit LJS était responsable de l’analyse statistique Tous les auteurs ont approuvé la version finale du documentPuissances d’intérêts potentiels M LV a reçu des bourses de voyage et des honoraires les projets de DiaSorin et de bioMérieux YV ont été consultés honoraires en tant que conseiller clinique pour Sequenom Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués

Sylvie

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